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囊性纖維化中治療罕見CFTR突變的先進療法

囊性纖維化 (CF) 是一種由CFTR氯離子通道突變而引起的縮短壽命的隱性遺傳疾病，會導致氣道分泌物增厚和慢性呼吸道感染。雖然艾伐卡氨（ivacaftor）和依洛卡氨-特扎卡氨-艾伐卡氨（elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor）組合等針對CFTR的藥物產(chǎn)生已經(jīng)對許多患者產(chǎn)生了革命性的治療，但它們并不能糾正所有罕見CFTR變異的缺陷。

循證醫(yī)學正在改變CF治療

布里斯托大學的David Sheppard教授的實驗室一直處于CFTR的生物物理學研究前沿。在李紅宇博士領(lǐng)導的一項研究中，通過膜片鉗單通道記錄顯示，兩種罕見的CFTR突變體（S1159F和S1159P）的開放概率顯著降低，且對艾伐卡氨（甚至三聯(lián)療法）的療效不佳。這項研究結(jié)果不僅解釋了為何攜帶這些突變的患者無法從現(xiàn)有調(diào)節(jié)劑中獲益，還建立了一種靈敏的體外檢測平臺，用于篩選針對這些難治性通道的新型增強劑。

 “循證醫(yī)學推動了囊性纖維化患者健康狀況的持續(xù)改善，依洛卡氨-特扎卡氨-艾伐卡氨三聯(lián)療法已經(jīng)改變了許多囊性纖維化患者的預后，但并非所有患者都受益。這促使囊性纖維化領(lǐng)域的研究人員更加努力、更快速地推進，為所有囊性纖維化患者帶來改變命運的治療方法。我特別感謝過去和現(xiàn)在的同事們對囊性纖維化研究的投入與奉獻，也感謝囊性纖維化基金會對我們工作的資助?！?/span>

——英國布里斯托大學教授David Sheppard

利用全自動膜片鉗技術(shù)靶向TMEM16A，加速囊性纖維化 (CF) 療法的研究

與此同時，Enterprise Therapeutics公司采取了一種互補的方法，靶向TMEM16A，這是一種可以替代缺陷CFTR的“旁路”氯離子通道。在首席科學官Martin Gosling博士的領(lǐng)導下，他們與Sophion Bioscience合作，在QPatch平臺上部署了FLIPR-Automated Patch Clamp高通量篩選流程，僅用兩周時間便篩選了超過20,000個化合物。該研究篩選出了可在不依賴CFTR基因型的情況下恢復氯離子通量的高效 TMEM16A增強劑——這一研發(fā)項目隨后于2020年10月被羅氏-基因泰克（Roche-Genentech）收購。

   “我們非常感謝Sophion對我們和整個項目所提供的支持。自動化電生理技術(shù)不僅在發(fā)現(xiàn)化學起點方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，更在整個先導化合物優(yōu)化過程中提供了持續(xù)支持。QPatch是我們的主要檢測平臺，在我們使用過程中，它能夠提供穩(wěn)健、可靠的數(shù)據(jù)，并且與TMEM16A的離子轉(zhuǎn)運數(shù)據(jù)表現(xiàn)出極高的一致性?！?/span>

——英國Enterprise Therapeutics首席運營官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Martin Gosling博士

總而言之，這些并行推進的學術(shù)與生物技術(shù)研究工作體現(xiàn)了當前囊性纖維化藥物研發(fā)中正在形成的雙重策略：一方面盡可能精確地校正單個CFTR突變體，另一方面激活替代離子通道以繞過難以修復的缺陷。正如Sheppard教授回顧囊性纖維化信托基金資助的六十年研究一樣，以及Enterprise Therapeutics準備將其TMEM16A增效劑用于臨床開發(fā)，該領(lǐng)域正穩(wěn)步朝著為所有CF患者提供改變生活的治療方法的方向發(fā)展。

Li, Sheppard et al文章閱讀：https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1113/JP285727

閱讀由Martin Gosling博士、Sarah Lilley 博士及Sophion團隊撰寫的白皮書，以了解關(guān)于囊性纖維化（CF）、CFTR蛋白、TMEM16A以及Enterprise Therapeutics與Sophion合作項目的綜述：https://sophion.com/publications-database/?text=Binzer&year-range-from=2021&year-range-to=2021

Enterprise Therapeutics生物學負責人Henry Danahay博士將在Sophion于劍橋舉辦的ICMS會議上展示他們的最新研究成果。ICMS匯聚了來自學術(shù)界、合同研究組織（CRO）和制藥行業(yè)的廣泛專家，共同探討離子通道調(diào)控科學。每次研討會將有來自全球各實驗室的20多位演講者，向約130名與會者展示最新研究成果。ICMS會議已成為備受追捧的盛會，目前是歐洲首選的離子通道學術(shù)會議。于英國劍橋舉辦的ICMS?研討會，將于2025年6月25日（星期三）至26日（星期四）舉行，地點一如既往地選在美麗的劍橋克萊爾學院（Clare College）。

更多的信息，會議詳細信息及注冊鏈接，您可以查詢：https://sophion.com/news-events/ion-channel-modulation-symposium/icms-cambridge-uk-june-2025/