Science連發(fā)兩篇研究文章，提出了改善CAR-T治療實體瘤療效的新方法。這兩項研究分別基于合成生物學(xué)的策略，對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行全新升級，加強CAR-T細(xì)胞針對患病組織引起的免疫反應(yīng)，展示了合成生物學(xué)如何用于解決癌癥免疫治療中的一個難題。

12月15日，Science發(fā)表了一篇題為“Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits”的研究論文。在這項研究中，波士頓大學(xué)Ahmad Khalil教授領(lǐng)銜的團隊開發(fā)出了一種包含11種可編程合成轉(zhuǎn)錄因子的工具包，這些轉(zhuǎn)錄因子可以通過定時施用FDA批準(zhǔn)的小分子誘導(dǎo)劑按需激活。使用這些工具，研究人員設(shè)計了人類免疫細(xì)胞，可以按需激活特定的細(xì)胞程序，例如增殖和抗腫瘤活性。

研究人員使用簡單的異種移植血腫瘤模型測試了synZiFTR調(diào)節(jié)的CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)功效，結(jié)果表明synZiFTR電路可用于對體內(nèi)T細(xì)胞抗腫瘤活性的藥物依賴性、遞送后控制進(jìn)行編程。除了控制CAR介導(dǎo)的腫瘤靶向外，synZiFTR還適用于控制其他蛋白質(zhì)的表達(dá)，例如IL-2或Il-12，對這些細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)代表了一種更安全的方法利用其來增強免疫細(xì)胞的功效。

為了建立增殖基因開關(guān)，研究人員使用TMX誘導(dǎo)型synZiFTR來調(diào)節(jié)超級IL-2的表達(dá)，有效地在體內(nèi)和體外對治療相關(guān)基因進(jìn)行劑量和時間依賴性控制。

總之，通過這項研究，研究人員在人體細(xì)胞中設(shè)計并測試了一套臨床啟發(fā)的合成基因調(diào)節(jié)劑和電路，具有一定的治療潛力。

12月16日，在Science發(fā)表的另外一項研究中，來自加州大學(xué)舊金山分校的研究團隊利用***近開發(fā)的合成Notch受體設(shè)計出了具有第二個受體的增強型CAR-T細(xì)胞，第二種受體可以識別腫瘤抗原，隨后導(dǎo)致T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子白細(xì)胞介素2（IL-2）。在小鼠模型中，該方法可以使CAR-T細(xì)胞浸潤到實體胰和黑色素瘤中，從而導(dǎo)致大量腫瘤被根除。研究論文題目為“Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors”。

多種實體瘤對T細(xì)胞療法沒有反應(yīng)，是因為它們的免疫抑制微環(huán)境會阻止T細(xì)胞浸潤、激活和增殖，主要的腫瘤抑制機制包括抑制T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)和消耗炎性細(xì)胞因子?；诖耍朔种菩阅[瘤微環(huán)境是實體瘤免疫治的主要障礙。

用炎性細(xì)胞因子補充T細(xì)胞活性（比如高劑量IL-2），可以驅(qū)動有效的抗腫瘤功能，但全身性IL-2治療會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。自主細(xì)胞因子的產(chǎn)生有可能通過將細(xì)胞因子局部直接遞送至腫瘤來克服毒性，研究人員設(shè)計了帶有合成細(xì)胞因子回路的治療性T細(xì)胞，其中腫瘤特異性合成Notch（synNotch）受體驅(qū)動IL-2的產(chǎn)生。這些靶向腫瘤的IL-2遞送回路提供了一種潛在的方法以克服局部腫瘤抑制，同時***大限度地減少全身IL-2毒性。

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