可靠    創(chuàng)新    同行    發(fā)展

基于微滴的微流體已經(jīng)滲透到生命科學(xué)的許多領(lǐng)域，包括生物化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)。油包水液滴作為獨立的飛升到納升的儲層，以最小的樣品輸入實現(xiàn)（生物）化學(xué)反應(yīng)的并行化。在液滴微流控的應(yīng)用范圍中，利用泊松分離隔間中的單分子進行生物分子的數(shù)字檢測，由于這些方法的高精度、靈敏度和魯棒性而受到了相當(dāng)大的關(guān)注。然而，雖然液滴通量可以非常高，但與基于孔板的分析相比，這些方法的樣品通量較差。這種限制來自于必須將每個樣品獨立地轉(zhuǎn)化為單分散乳液。在本文中，我們報告了一種通用裝置，該裝置使用單個微流控芯片對多達(dá)15個樣品進行快速順序劃分。3D打印的樣品轉(zhuǎn)子裝載了所有樣品并連接到壓力源。然后使用簡單的磁驅(qū)動將樣品注入微流控芯片中，而不會造成壓力中斷。這個過程產(chǎn)生單分散液滴具有高樣品到樣品的一致性。我們還描述了一種熒光條形碼策略，允許所有樣品同時收集，孵育，成像和分析，從而顯著減少化驗的時間。作為一個應(yīng)用實例，我們在不到2小時的時間內(nèi)對8個樣本的DNA擴增子進行了液滴數(shù)字PCR定量分析。我們進一步驗證了我們的方法，證明了使用等溫核酸擴增化學(xué)方法對來自人類樣本的11個microRNA進行平行定量。作為一個片外裝置，樣品轉(zhuǎn)換器可以連接到各種微流體幾何形狀，因此，用于廣泛的應(yīng)用。

在過去的十年中，液滴微流控得到了相當(dāng)大的關(guān)注。使用單分散的油包水液滴（w/o）乳液作為獨立反應(yīng)器，開辟了小型化、并行化的道路，節(jié)省了反應(yīng)物成本和樣品體積要求?；谌榛瘎┑臋z測方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物、化學(xué)等許多領(lǐng)域。微流控液滴發(fā)生器現(xiàn)在用于進行化學(xué)反應(yīng)、實驗條件的高通量篩選、通過定向進化進行蛋白質(zhì)工程、單細(xì)胞分析、酶分析、數(shù)字量化方法和膠體制造等。這些應(yīng)用需要具有小尺寸分散的水滴，通常通過在控制流動條件下在單個油/水交界處（噴嘴）形成水滴來獲得。許多微流體設(shè)計已經(jīng)被描述為產(chǎn)生從飛升到微升不等的液滴體積。此外，還介紹了增加液滴生成速率的方法，例如使用多層通道和平行微流控結(jié)。

然而，這些技術(shù)逐個處理獨立的樣品，每個新樣品需要一個微流控芯片。為了在單個芯片中處理多個樣品，可以將基于注射回路或移液機器人的商用自動進樣器系統(tǒng)耦合到芯片上。這些系統(tǒng)相對昂貴。此外，單分散乳劑的要求在樣品切換過程中也施加了對流動的精確控制，這可能并不總是得到保證。其他定制方法也有報道，但它們通常針對生產(chǎn)更大（納升）液滴的組合成分混合物。例如，Zec等人設(shè)計了一種定制裝置，該裝置由毛細(xì)管與手動XY級和電動z軸相結(jié)合制成，用于將多個樣品段塞引入芯片中，在那里它們被分割成大液滴，并進一步注入額外的化合物。為了解決樣品吞吐量問題，Lim等人最近提出了一種微流控芯片，該芯片使用加壓腔并行地對十個樣品進行分區(qū)。然而，該系統(tǒng)不能直接適用于不同的微流控設(shè)備，因為它需要重新設(shè)計芯片并為每個特定的新應(yīng)用進行光刻。此外，每個樣品在不同的微流體噴嘴中乳化，因此需要優(yōu)化微加工程序以避免樣品之間的差異。

總而言之，在對數(shù)字生物分析興趣濃厚的背景下，缺乏廉價和通用的方法來持續(xù)乳化大量獨立樣品，同時最大限度地減少芯片消耗。在本文中，我們提出了一種低成本，片外樣品轉(zhuǎn)換器，可直接適用于任何現(xiàn)有的微流體乳化裝置，而無需修改?；?D打印樣品托盤，樣品轉(zhuǎn)換器允許使用單個芯片串行乳化多達(dá)15個樣品，顯著改善了時間和試劑使用。這是通過使用最近報道的無泄漏等溫擴增化學(xué)同時對細(xì)胞提取物中的多個microRNA進行數(shù)字量化來驗證的。我們討論了潛在的攜帶污染問題，并表明它們可以通過在每個樣品之間引入水塞來有效地減輕。我們進一步展示了芯片外裝置的可能應(yīng)用，通過在不到2小時的時間內(nèi)用液滴數(shù)字PCR對來自8個樣品的DNA目標(biāo)進行定量。

微流控芯片

面具是用AutoCAD設(shè)計的，并在透明膠片上進行照相描摹。使用標(biāo)準(zhǔn)的多層軟光刻技術(shù)制造模具。簡單地說，微流控通道在4英寸硅片上繪有圖案，硅片上涂有5ml SU-8光刻膠（MicroChem Corp.， MA， USA），烘烤，暴露在紫外線下并顯像。用異丙醇清洗并干燥后，用一層5毫米厚的聚二甲基硅氧烷（PDMS, Dow Corning, Sylgard 184）與固化劑以10:1 w/w的比例混合，覆蓋模具，在70°C下烘烤2小時。在PDMS板起球后，用直徑1.5 mm的活檢打孔機鉆進、出口。PDMS芯片被鍵合在1毫米厚的玻璃載玻片（Paul Marienfeld, GmbH & Co. k.g., Germany）上，在氧等離子體暴露后立即用丙酮和異丙醇進行順序清洗。最后，芯片在200°C下烘烤5小時，使通道疏水。

液滴微球產(chǎn)生

為了實時監(jiān)測微流控芯片的液滴微球生成，將微流控芯片放置在明場顯微鏡上。樣品轉(zhuǎn)換器和連續(xù)相連接到液滴芯片的入口。連續(xù)相由含1%或4% （w/w）氟表面活性劑（Fluosurf, Emulseo, France）的氟化油（Novec-7500, 3M）組成，分別用于等溫擴增和PCR擴增。樣品加入濃度在0到200 nM之間的葡聚糖結(jié)合染料，包括葡聚糖Texas Red 70000 MW，葡聚糖Alexa Fluor 488 3000 MW，葡聚糖Alexa Fluor 647 10000 MW，葡聚糖Cascade Blue 10000 MW賴氨酸固定物（ThermoFisher Scientific）。液滴微球是通過壓力泵驅(qū)動樣品溶液流動，通過流體動力聚焦產(chǎn)生。通過使用外部磁鐵來操縱樣品架，通過切換管的位置來連續(xù)乳化樣品。在每個樣品之間插入一個氣泡和可選的水段塞（0.5μL-1.5 cm的聚四氟乙烯管）。使用200μL吸管頭在出口處收集液滴。

液滴微球成像觀察

用透射電鏡和熒光顯微鏡對液滴進行分析。70 × 50 × 1 mm的玻璃載玻片通過疏水試劑制成疏水性玻片。比液滴微球稍大的聚苯乙烯珠，用作硬球間隔，被標(biāo)記在玻片上，并在100°C下蒸發(fā)。將液滴乳液沉積在玻片上，并用疏水試劑處理過的22 × 22 mm蓋片（VWR）覆蓋。在圖4、5和6中，每個種群分別分析了至少5000、5000和10000個液滴微球。輕輕按壓蓋蓋以獲得緊密排列的液滴的單層陣列。腔室用環(huán)氧膠（Sader）密封，使用配備電動XY工作臺（Nikon）、相機Nikon DS-Qi2和CoolLed pE-4000照明光源的Nikon Eclipse Ti熒光顯微鏡獲取圖像。根據(jù)液滴大小，采用復(fù)消色差10× （N.A. 0.45, WD 4.0）或20× （N.A. 0.75, WD 1.0）物鏡。假彩色圖像是用開源ImageJ軟件生成的。

數(shù)據(jù)分析

使用Mathematica軟件（Wolfram）提取定量數(shù)據(jù)。簡單地說，利用亮場圖像分割液滴。液滴的直徑是假設(shè)為球形的（當(dāng)聚苯乙烯珠子比液滴大時，液滴被用作底部和頂部滑動之間的間隔）。根據(jù)組件的大小（以消除在生成過程中由于聚結(jié)或不穩(wěn)定而產(chǎn)生的較大液滴）和圓度（以消除非圓形組件）對組件進行過濾。提取質(zhì)心后，對每個通道中每個液滴的熒光進行平均。對紅色和橙色通道之間的光串?dāng)_進行補償，并根據(jù)條形碼的強度對液滴種群進行排序。然后計算每個樣品的輸出測量（microRNA濃度，DNA片段濃度，95%置信區(qū)間），如其他地方所述。

等溫擴增技術(shù)檢測microRNA

從Biomers （Germany）獲得hplc純化的寡核苷酸，保存在- 20°C。人結(jié)腸總RNA提取物購自Thermofisher Scientific公司，報價為1mg/mL，保存于- 80°C。序列是根據(jù)先前報道的規(guī)則設(shè)計的。所有反應(yīng)混合物在200μL PCR管中于4°C下組裝。將四種模板（自催化模板、偽模板、轉(zhuǎn)化模板、報告模板，終濃度分別為50、12、0.5、40 nM）與反應(yīng)緩沖液(20 mM Tris HCl pH 7.9、10mM （NH4)2SO4、40mMKCl、10mMMg2SO4、50μ meachdntp、0.1% (w/v) Synperonic F 104、2μM netropsin，均購自Sigma Aldrich）混合。酶混合物（BSA 200 μg/mL, NbBsmI 200 μ/ mL, Vent（外鏈）DNA聚合酶80 μ/ mL， Nt·BstNBI 80 μ/ mL, BsmI 70 μ/ mL）（全部來自New England Biolabs）自純化的ttRecJ外鏈核酸酶 23 nM)。形成微滴后，在qPCR熱循環(huán)器（CFX96 Touch, Bio-Rad）中于50°C孵育3小時。最后按上述方法對液滴進行分析。

液滴數(shù)字PCR

所有PCR反應(yīng)混合物在200μL PCR管中于4°C下組裝。PCR反應(yīng)包括1× Thermopol緩沖液（New EnglandBiolabs, 20mMTris-HCl pH8.8, 10mM(NH4)2SO4, 10 mMKCl, 2 mMMgSO4, 0.1% Triton X-100），各添加200μM dNTP， 200 nM正向（ccatgctaaggaattacg）和反向（atttttttttgcaatgaagcg）引物，0.5× Evagreen (Biotium, Inc.， CA， USA), 0.4% w/v Pluronic F127 (Merk)， 200μg mL -1 BSA和40 u / mLVent（外外）DNA聚合酶。以含有Nt·bstNBI基因的5.5 kb質(zhì)粒psB3K3為模板，質(zhì)粒c端與gfp基因融合。在CFX一觸儀（Biorad）上進行qPCR或ddPCR擴增：樣品先在95°C加熱5分鐘，然后進行20個循環(huán)（ddPCR）或40個循環(huán)（qPCR）， 95°C加熱30秒，53°C加熱30秒，72°C加熱20秒?？蛇x地，在運行結(jié)束時通過將樣品從20°C加熱到95°C并測量每0.5°C的熒光來記錄熔化曲線。PCR產(chǎn)物采用0.8% w/v瓊脂糖凝膠進行凝膠電泳分析（圖7S）。如上所述，使用20倍放大鏡進行液滴成像。有趣的是，我們注意到綠素在陽性液滴中比在無目標(biāo)液滴中光漂白得更快，這導(dǎo)致信噪比增加（圖8S）。因此，在圖像采集之前，每幀在100%照明功率下曝光20秒。

圖1：微流體裝置。a.換樣器由一個封閉在透明容器中的3D打印圓形樣品托盤組成。該容器被加壓，允許將樣品注入微流控芯片并形成油包水液滴。使用磁鐵將注射管從一根管子切換到另一根管子，將樣品依次注入芯片中。通過對不同熒光分子濃度的樣品進行條形碼（條形碼），可以將所有液滴收集在一起，同時進行孵育和分析。b.樣品托盤（左）與容器（右）的注釋圖片。

圖2：15個樣品在20μm油包水滴中連續(xù)乳化。樣品對應(yīng)于不同條形碼組合的水溶液（Alexa488， Alexa647或cascade - blue共軛右旋糖酐在0,100或200nM）。a.每個樣品的條形碼濃度。b.液滴陣列的顯微鏡快照。c. 15個條形碼液滴種群的3D圖。

圖3：適用于各種微流控裝置的片外換樣器。a.測試了三個流動聚焦連接：使用20μm寬的噴嘴（頂部）乳化7個樣品（標(biāo)記為TexasRed， Alexa488和cascadeblue共軛右旋糖trans），使用10μm寬的噴嘴（中間）乳化12個樣品，使用7μm寬的噴嘴乳化4個樣品，共流幾何形狀。對于后一種裝置，樣品轉(zhuǎn)換器連接到左側(cè)進口（綠色熒光），而右側(cè)進口連接到緩沖溶液。b.成像室快照。c.條形碼液滴種群的3D圖。d.每個液滴種群的大小分布（每個種群計數(shù)約500個液滴，參見液滴大小估計的材料和方法）。括號內(nèi)的數(shù)字是變異系數(shù)。上面的紅色數(shù)字表示所有液滴種群的大小分散。比例尺= 100μm。

圖4：從人總RNA提取物中平行檢測microRNA。a.研究中使用的等溫擴增策略，基于先前報道的無背景分子放大器。它依賴于在自催化模板（aT）上使用聚合/缺口機制的12堿基DNA觸發(fā)器的信號放大。偽模板（pT）被添加到系統(tǒng)中，以吸收自催化模板上的虛假反應(yīng)產(chǎn)生的泄漏，避免背景放大。靶特異性由一個轉(zhuǎn)換模板（cT）保證，該模板在microRNA靶雜交后產(chǎn)生觸發(fā)序列。擴增用雙標(biāo)記報告模板（rT，用Atto633熒光團和BHQ2猝滅劑標(biāo)記）顯示，當(dāng)與觸發(fā)序列結(jié)合時發(fā)出熒光。b.擴增后12個液滴群體（CascadeBlue, TexasRed， alexa488標(biāo)記的dextrans）的顯微鏡圖像。c.每個液滴群體的歸一化熒光。d.測量濃度，由泊松統(tǒng)計量計算。誤差條基于95%置信區(qū)間。

圖5：樣品間的殘留污染。陰性對照（NC，無靶）和陽性對照（PC, 1 pM Let7a）交替使用樣品交換器乳化。該圖報告了每個樣品的陽性液滴百分比和相應(yīng)的濃度。

圖6：插入質(zhì)粒psB3K3的Nt·bstNBI基因163堿基擴增子的微滴數(shù)字PCR結(jié)果。將目標(biāo)序列經(jīng)過一系列稀釋后的條形碼樣品（CascadeBlue, TexasRed, Alexa647）分布在油包水液滴中，并通過PCR擴增目標(biāo)。a.部分成像室的顯微鏡快照：使用條形碼熒光（左，合成圖像）對液滴種群進行分割，使用雙鏈特異性染料EvaGreen（右）對擴增進行可視化。b.每個飛沫群體檢測到陽性事件。c.根據(jù)泊松定律計算的測量濃度作為稀釋系數(shù)的函數(shù)繪制。誤差條對應(yīng)于95%置信區(qū)間。數(shù)據(jù)點用線性回歸擬合。

我們序列化方法的另一個潛在應(yīng)用是使用標(biāo)準(zhǔn)樣品的數(shù)字分析的校準(zhǔn)和驗證。為了證明這一點，我們使用了不同的化學(xué)方法，對含有Nt·bstNBI基因和gfp基因融合的模板質(zhì)粒psB3K3的163個分子量的擴增子進行了滴數(shù)PCR （ddPCR）。用連續(xù)稀釋的DNA模板加入PCR混合物，連續(xù)乳化，液滴進行熱循環(huán)，并通過熒光顯微鏡進行分析。ddPCR結(jié)果見圖6。根據(jù)實驗設(shè)計，我們觀察到模板濃度與稀釋系數(shù)之間呈線性相關(guān)（R2 =0.99）。檢測時間低于2小時（樣品制備20分鐘，液滴生成30分鐘，PCR擴增30分鐘，數(shù)據(jù)分析30分鐘），這使得無需特定的數(shù)字PCR儀器即可常規(guī)進行多次ddPCR。例如，這種方法適用于精確的DNA定量（質(zhì)?；蚱渌磉_(dá)載體，基因組DNA， qPCR標(biāo)準(zhǔn)或NGS文庫），通常使用吸光度或熒光測量進行，這可能容易產(chǎn)生不準(zhǔn)確性。

圖6S：液滴微球分析。我們在這里描述的實驗對應(yīng)于通過數(shù)字等溫擴增來定量合成的microRNA Let7a。從樣品1到樣品6，Let7a的期望濃度分別為0、2.7、11、44、175和700 fM。a.通過透射顯微鏡（亮場）和熒光顯微鏡（這里包括條形碼TexasRed、Alexa647和Cascade Blue的3個通道以及數(shù)字讀出器FAM的熒光輸出對應(yīng)的通道）對單層液滴進行成像。b.使用亮場圖像分割單個液滴。c.根據(jù)液滴的大小（以像素為單位半徑）和圓度（> 0.9）選擇液滴。藍(lán)色框中包含所有符合尺寸和圓度參數(shù)的液滴。一個額外的密度過濾器，排除了在這個盒子中被隔離的少數(shù)液滴，用紅色表示的對象被保留下來用于下游分析。d.液滴熒光條形碼三維圖：對于每一個選定的液滴，每個通道的熒光在一個與物體質(zhì)心和半徑r （r略小于液滴半徑）對應(yīng)的中心圓盤上平均。液滴的數(shù)量根據(jù)它們在條形碼通道中的熒光進行分類。e.分選后條形碼和探針熒光的熒光圖。f.目標(biāo)分子（這里是Let7a）的濃度是用泊松定律計算的，假設(shè)目標(biāo)分子在液滴上的隨機分布

圖7S：實時PCR。163個堿基長擴增子的實時PCR從不同的模板稀釋倍數(shù)開始，從10^1到10^5稀釋系數(shù)。a.用Evgreen熒光信號記錄實時監(jiān)測溶液中qPCR擴增。b.相應(yīng)的熔體曲線。c.從實時曲線分析中提取周期量化（Cq）值。d. Cq值繪制為所用稀釋系數(shù)的函數(shù)。我們觀察到與圖6相似的線性相關(guān)（R2= 0.998）。e.在0.8% w/v瓊脂糖凝膠中擴增子遷移。

圖8S：數(shù)字PCR后滴光漂白后的反向?qū)Ρ取?/span>a.曝光時間t = 1 s（左）和t = 20 s（右）后的二維液滴陣列顯微鏡圖像。采集時間為1s。PCR擴增后，我們發(fā)現(xiàn)陰性滴比陽性滴更能抵抗光漂白。因此，陽性液滴比陰性液滴的熒光性更弱，這與經(jīng)典的液滴數(shù)字PCR讀數(shù)相反。b.小點的熒光發(fā)射隨曝光時間的變化（紅色時間跡=負(fù)液滴，綠色時間跡=正液滴）。c.信噪比（SNR）作為曝光時間的函數(shù)（t = 1 s時信噪比為1.37,t = 20 s時信噪比為1.47）。

我們展示了一種低成本的樣品交換裝置，該裝置由3D打印的磁性支架插入加壓艙中制成。這種片外裝置可以適應(yīng)任何微流控裝置，以提高樣品吞吐量。在大多數(shù)基于液滴的方案中，只有一小部分液滴被分析（數(shù)萬到數(shù)十萬），但更多的液滴被生成以方便對乳劑的操作。在我們的方法中，來自許多樣品的乳劑被收集在同一個小瓶中，同時處理和分析，大大減少了所需的時間。由于內(nèi)部壓力不受干擾，所有樣品都以均勻一致的方式乳化。例如，從15個樣品中分別定量一個目標(biāo)microRNA將需要每個樣品乳化10μL。考慮到生成速率為10 kHz，液滴體積為0.5 pL，每個樣品需要30分鐘，因此生成時間超過7小時。使用我們的樣品轉(zhuǎn)換器，將每個樣品的少于1 μL注入芯片，并將乳劑收集在一起，最終體積為~ 15 μL，足以易于操作，同時將生成時間縮短至不到1小時。使用非常靈敏的數(shù)字分析，我們還表明，每個樣品之間引入的水段塞足以清洗可能的污染物，并避免樣品到樣品的污染。樣品交換器易于制造和用戶友好，具有兩個主要優(yōu)點：(i)成本（15個樣品設(shè)備約3歐元，包括打印燈絲，兩個磁鐵和容器，參見材料和方法部分），比市售平臺低幾個數(shù)量級；（ii）通用性，因為它可以連接到廣泛的現(xiàn)有微流體裝置，因此具有廣泛的適用性。然而，一些改進仍然可以提高它的能力。例如，我們在這里使用了一個樣品架，15個位置裝在一個直徑52毫米的容器中。使用更大的容器，應(yīng)該可以按比例增加樣品的數(shù)量。我們的方法的另一個限制是，從一個樣品切換到另一個是一個手動過程，涉及到用戶使用磁鐵操縱樣品轉(zhuǎn)換器。未來的發(fā)展將致力于使用可編程的電動轉(zhuǎn)子作為多功能自動進樣器來實現(xiàn)樣品更換器的自動化。

參考文獻(xiàn)：

Menezes R, Dramé-Maigné A, Taly V, Rondelez Y, Gines G. Streamlined digital bioassays with a 3D printed sample changer. Analyst. 2020 Jan 21;145(2):572-581. doi: 10.1039/c9an01744e. 

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