摘要

目的：評(píng)價(jià)洛索洛芬鈉貼劑自制制劑與參比制劑的體內(nèi)外質(zhì)量一致性。

方法：體外評(píng)價(jià)比較兩種制劑的初黏力、體外釋放及體外透皮特性；初黏力采用滾球法測(cè)定，體外釋放與體外透皮采用Franz擴(kuò)散池法；同時(shí)開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)生物等效性試驗(yàn)，檢測(cè)最大血漿藥物濃度（Cmax）、藥時(shí)曲線下面積（AUC0-t）及AUC0-∞，計(jì)算幾何均值比90%置信區(qū)間，判定生物等效性。

結(jié)果：自制制劑與參比制劑的初黏力、體外釋放、體外透皮特性均一致；洛索洛芬的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的90%置信區(qū)間分別為101.59%（97.70%，105.63%）、100.67%（96.51%，105.01%）、100.40%（96.37%，104.60%）；反式-OH代謝產(chǎn)物對(duì)應(yīng)參數(shù)90%置信區(qū)間分別為101.55%（97.72%，105.53%）、101.79%（97.63%，106.13%）、101.43%（97.42%，105.61%），均在80%~125%等效范圍內(nèi)。

結(jié)論：洛索洛芬鈉貼劑自制制劑與參比制劑體內(nèi)外質(zhì)量一致。

實(shí)驗(yàn)材料與儀器

主要儀器

液相色譜儀、初黏性測(cè)定儀、透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀、ASCH VAPOSCAN經(jīng)皮水分流失測(cè)量?jī)x

主要藥品與試劑

參比制劑：洛索洛芬鈉貼劑（第一三共株式會(huì)社，100 mg/貼，10 cm×14 cm）

自制制劑：洛索洛芬鈉貼劑（100 mg/貼，10 cm×14 cm）

洛索洛芬鈉對(duì)照品、反式羥基洛索洛芬對(duì)照品、洛索洛芬-d4內(nèi)標(biāo)、trans-OH洛索洛芬13C-d3內(nèi)標(biāo)、巴馬小香豬背部離體皮膚（雄性，30日齡）

實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.初黏力測(cè)定

按《中國(guó)藥典（2020年版）》四部通則0952第一法滾球法，將貼劑固定于30°斜面，記錄阻止鋼球滾落的最大球編號(hào)，自制制劑28號(hào)球、參比制劑27號(hào)球，初黏力相近。

2.體外釋放試驗(yàn)

采用直立式Franz擴(kuò)散池，1 μm聚醚砜膜，釋放介質(zhì)為生理鹽水，溫度（32±0.5）℃，轉(zhuǎn)速400 r/min，于16 h取樣，HPLC法測(cè)定；計(jì)算單位面積累積釋放量，對(duì)時(shí)間平方根回歸得釋放速率，兩制劑釋放速率比值90%置信區(qū)間94.40%100.50%，符合75.00%~133.33%標(biāo)準(zhǔn)，體外釋放一致。

3.體外透皮試驗(yàn)

Franz擴(kuò)散池以巴馬香豬皮膚分隔，接收液為pH7.4磷酸鹽緩沖液（含0.01%硫酸慶大霉素），溫度（32±0.5）℃，424 h取樣；測(cè)定滲透速率Jmax、24 h總累積滲透量AMT24h，兩參數(shù)90%置信區(qū)間均在80.00%125.00%，體外透皮特性一致。

ASCH VAPOSCAN經(jīng)皮水分流失測(cè)量?jī)x

測(cè)量離體巴馬香豬皮TEWL值

4.生物等效性研究

采用單中心、隨機(jī)、開(kāi)放、單劑量、兩制劑、兩周期、兩交叉設(shè)計(jì)，納入52例健康受試者，貼敷于腰背部24 h，按時(shí)間點(diǎn)采血；LC-MS/MS法測(cè)定血漿中洛索洛芬及trans-OH代謝產(chǎn)物濃度，非房室模型計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，所有參數(shù)90%置信區(qū)間均落在80%~125%等效范圍，判定生物等效。

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

洛索洛芬鈉貼劑自制制劑與參比制劑的初黏力、體外釋放、體外透皮特性一致；人體生物等效性試驗(yàn)中，洛索洛芬及其反式-OH代謝產(chǎn)物的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均值比90%置信區(qū)間均在80%~125%等效范圍內(nèi)，兩種制劑體內(nèi)外質(zhì)量一致。

參考文獻(xiàn)

1：張興賢,胡克斌,周敦峰,等.洛索洛芬鈉的合成新方法研究[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2010,20(1):25-28. DOI：https://doi.org/10.16438/j.issn.1005-0108.2010.01.005

2：Sugimoto M,Kojima T,Asami M,et al.Inhibition of prostaglandin production in the inflammatory tissue by loxoprofen-Na,an antiinflammatory prodrug[J].Biochem Pharmacol,1991,42(12):2363-2368. DOI：https://doi.org/10.1016/0006-2952(91)90242-W