背景
烏司奴單抗（UST）在治療炎癥性腸病（IBD）上取得進(jìn)展，大量研究已證實(shí)UST在IBD治療中的有效性，但仍有約40%的患者出現(xiàn)無應(yīng)答的情況。UST是一種靶向IL-12/23的p40亞單位的IgG1單克隆抗體，可以抑制p40亞單位與T細(xì)胞上IL-12RB1受體相互作用，從而抑制Th1/Th17細(xì)胞活化。腸道微生物在IBD的發(fā)展中起重要作用，通過復(fù)雜的代謝產(chǎn)物與宿主建立共生關(guān)系，其代謝副產(chǎn)物可通過免疫調(diào)節(jié)影響宿主基因表達(dá)模式，甚至影響藥物吸收和利用。
摘要
腸道微生物組在克羅恩病（CD）治療中的作用尚不明確。本文探討了接受烏司奴單抗（UST）治療的CD患者中微生物與宿主的相互作用。本研究對85名CD患者的糞便宏基因組、代謝組和宿主轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。揭示了顯著的微生物-代謝物-宿主相互作用。具體而言，普拉梭菌（Faecalibisterium prausnitzii）與L-鳥氨酸生物合成的改變相關(guān)，使患者在UST治療前L-鳥氨酸水平升高。
體內(nèi)和體外研究表明，微生物來源的L-鳥氨酸通過破壞宿主IL-23受體信號傳導(dǎo)，并通過IL-12RB1/TYK2/STAT3軸抑制Th17細(xì)胞穩(wěn)定，從而增強(qiáng)UST對CD的治療敏感性。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)證明，L-鳥氨酸顯著提高了UST在CD患者中的治療效果。這些研究結(jié)果表明，針對特定的微生物-宿主代謝途徑可能提高炎癥性腸病（IBD）治療的效果。
圖片摘要
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
從中國兩個(gè)臨床中心共計(jì)招募85名重度克羅恩病（CD）患者并接受標(biāo)準(zhǔn)的烏司替尼（UST）治療。52周的隨訪結(jié)果表明，兩個(gè)臨床中心的臨床緩解率分別為51.0%和50.0%。對患者糞便以及腸道黏膜的宏基因組測序和高通量靶向代謝組和轉(zhuǎn)錄組測序顯示，臨床緩解組與非緩解組的宏基因組的菌群多樣性、特定微生物豐度以及功能存在顯著差異。
其中，代謝組學(xué)分析顯示，緩解組中的氨基酸和有機(jī)酸（如L-鳥氨酸）的豐度較高，L-鳥氨酸作為鳥氨酸生物合成的終產(chǎn)物，可能與烏司奴單抗（UST）治療的療效增強(qiáng)相關(guān)。宏基因組-代謝組-轉(zhuǎn)錄組中介分析結(jié)果表明，L-鳥氨酸可能通過抑制Th1/Th17細(xì)胞中IL-12RB1的表達(dá)，阻斷IL-12/23-JAK/STAT信號通路，從而增強(qiáng)UST療效。
為全面評估L-鳥氨酸在增強(qiáng)UST治療效果中的潛在作用，采用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）和MP Biomedicals的葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠模型，以及Il-10基因敲除（Il-10 KO）誘導(dǎo)的慢性結(jié)腸炎小鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證。
結(jié)果表明，L-鳥氨酸顯著增強(qiáng)了UST對TNBS誘導(dǎo)炎癥的抑制作用，包括減少體重下降、緩解結(jié)腸縮短、降低腺體結(jié)構(gòu)破壞和炎癥細(xì)胞浸潤。在DSS誘導(dǎo)和Il-10 KO誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，L-鳥氨酸與UST聯(lián)用也顯示出協(xié)同抗炎效果。流式分析顯示，L-鳥氨酸選擇性減少腸黏膜Th17細(xì)胞浸潤（所有模型中一致），但對Th1細(xì)胞無顯著影響。推測L-鳥氨酸與UST的協(xié)同抗炎作用主要通過調(diào)控Th17細(xì)胞實(shí)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，L-鳥氨酸可以通過阻斷Egr1介導(dǎo)的IL-12RB1轉(zhuǎn)錄來抑制促炎Th17細(xì)胞功能。
RNA-seq分析顯示，緩解組患者的L-鳥氨酸水平的增加主要來源于腸道微生物群，而非宿主細(xì)胞?？股靥幚砗蟮慕】敌∈蠹S便的L-鳥氨酸水平顯著降低。中介分析和相關(guān)性分析顯示，只有F. prausnitzii通過M044顯著正向調(diào)節(jié)L-鳥氨酸的豐度。并且，Elisa實(shí)驗(yàn)表明，F. prausnitzii 處理顯著增加C57小鼠腸道中L-鳥氨酸的水平。在TNBS和DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，UST與F. prausnitzii 聯(lián)合使用，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同抗炎作用。
在對16名HBI顯著降低但未達(dá)到內(nèi)鏡緩解的CD患者中，隨機(jī)分為L-鳥氨酸+UST治療組和UST治療組，結(jié)果顯示，L-鳥氨酸可特異性增強(qiáng)UST療效，聯(lián)合治療有望解決UST耐藥患者的臨床緩解難題。
研究結(jié)論
腸道微生物群失衡是導(dǎo)致 UST 治療失敗的關(guān)鍵因素之一；
L-鳥氨酸通過抑制 Th17 細(xì)胞中的 EGR1-IL12RB1 軸與 UST 協(xié)同作用；
普拉梭菌豐度與L-鳥氨酸水平正相關(guān)；
臨床試驗(yàn)證實(shí)L-鳥氨酸顯著提升UST療效；
源自普拉梭菌的L-鳥氨酸是增強(qiáng)烏司奴單抗（UST）治療克羅恩病療效的關(guān)鍵因子。其通過結(jié)合EGR1抑制IL-12RB1轉(zhuǎn)錄，阻斷IL-23/TYK2/STAT3信號通路，降低炎癥性Th17細(xì)胞活性，從而在前瞻性臨床試驗(yàn)中顯著改善CD患者的UST治療效果。
掃碼&點(diǎn)此
查看文章原文
MP助力結(jié)腸癌研究
結(jié)直腸癌動(dòng)物疾病模型是結(jié)直腸癌相關(guān)研究的重要工具，約16000篇已發(fā)表文章采用MP Bio DSS建立穩(wěn)定可靠的潰瘍性結(jié)腸炎模型，其中也有諸多結(jié)腸癌模型采用DSS聯(lián)合AOM誘導(dǎo)，相關(guān)模型在多項(xiàng)研究中發(fā)揮重要作用。
MP Biomedicals擁有數(shù)十年腸道研究經(jīng)驗(yàn)，能夠提供高純度高質(zhì)量的DSS和AOM用于誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎及結(jié)腸癌等疾病，其中DSS是目前腸炎造模研究領(lǐng)域金標(biāo)準(zhǔn)。迄今為止，有超過10,000篇科學(xué)文獻(xiàn)引用，有效性得到了業(yè)界廣泛認(rèn)可。同時(shí)針對客戶對腸道菌群的研究需求，MP也提供多種針對動(dòng)物組織、糞便及腸道內(nèi)容物的核酸提取試劑盒，提取的核酸濃度高、純度好可直接應(yīng)用于下游實(shí)驗(yàn)分析。
下列產(chǎn)品均有國內(nèi)現(xiàn)貨庫存，可穩(wěn)定供應(yīng)。
感興趣可點(diǎn)此申請?jiān)囉脋
全部評論(0條)
相關(guān)產(chǎn)品推薦（★較多用戶關(guān)注☆）
MP Fastprep-96 高通量樣品制備儀
報(bào)價(jià)：面議 已咨詢 3167次
MP FastPrep-24樣品快速處理系統(tǒng)
報(bào)價(jià)：面議 已咨詢 3174次
MPure-12自動(dòng)化核酸提取儀
報(bào)價(jià)：面議 已咨詢 3162次
MP Biomedicals 手持式樣品制備儀
報(bào)價(jià)：面議 已咨詢 3159次
MP Fastprep-24 5G 快速樣品制備儀
報(bào)價(jià)：面議 已咨詢 3487次
你可能還想看
①本文由儀器網(wǎng)入駐的作者或注冊的會(huì)員撰寫并發(fā)布，觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表儀器網(wǎng)立場。若內(nèi)容侵犯到您的合法權(quán)益，請及時(shí)告訴,我們立即通知作者，并馬上刪除。
②凡本網(wǎng)注明"來源：儀器網(wǎng)"的所有作品，版權(quán)均屬于儀器網(wǎng)，轉(zhuǎn)載時(shí)須經(jīng)本網(wǎng)同意，并請注明儀器網(wǎng)(m.sdczts.cn)。
③本網(wǎng)轉(zhuǎn)載并注明來源的作品，目的在于傳遞更多信息，并不代表本網(wǎng)贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其內(nèi)容的真實(shí)性，不承擔(dān)此類作品侵權(quán)行為的直接責(zé)任及連帶責(zé)任。其他媒體、網(wǎng)站或個(gè)人從本網(wǎng)轉(zhuǎn)載時(shí)，必須保留本網(wǎng)注明的作品來源，并自負(fù)版權(quán)等法律責(zé)任。
④若本站內(nèi)容侵犯到您的合法權(quán)益，請及時(shí)告訴,我們馬上修改或刪除。郵箱：hezou_yiqi
熱點(diǎn)文章
近期話題
相關(guān)產(chǎn)品
在線留言
關(guān)注微信公眾號
微信小程序
滬公網(wǎng)安備 31011502008050號
參與評論
登錄后參與評論