圖1. 三環(huán)[1.1.1.01,3 ]戊烷與1,2-二酮的流動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)

Asymchem公司通過采用微通道流動(dòng)反應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的溫度控制（20-25°C）和短暫的停留時(shí)間（5-8.5分鐘），并成功放大至1千克生產(chǎn)規(guī)模，使產(chǎn)率從傳統(tǒng)釜式工藝的5%大幅提升至85%，同時(shí)避免了副產(chǎn)物的生成。

相比之下，傳統(tǒng)釜式工藝在1千克規(guī)模下，需要在?30到?40°C的低溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，歷時(shí)2?3天才能完成，且產(chǎn)率僅為5?10%。

圖2. （R)-14的光化學(xué)消旋化的提議路徑

反應(yīng)過程如下：(R)-14在乙腈中與6當(dāng)量DBU混合，在365 nm LED光照及30%氧氣存在下氧化為吡啶中間體15；氧氣置換為氮?dú)夂?，進(jìn)一步光照還原生成外消旋體rac-14，收率76%。

這個(gè)過程能避免高能耗的色譜分離，直接回收非目標(biāo)對(duì)映體，提升原子經(jīng)濟(jì)性。

圖3. 使用臭氧和二氧化氮對(duì)替卡格雷中間體進(jìn)行硝化

圖4. 法尼烯的環(huán)丙烷化流動(dòng)過程

Givaudan公司創(chuàng)新性地將重氮甲烷的生成與環(huán)丙烷化反應(yīng)耦合，通過多級(jí)流動(dòng)反應(yīng)器實(shí)時(shí)消耗危險(xiǎn)中間體，避免其累積。該技術(shù)成功應(yīng)用于法尼烯環(huán)丙烷化，產(chǎn)率穩(wěn)定在78-82%，且無需儲(chǔ)存危險(xiǎn)品。

圖5. 勃林格殷格翰化合物37的路線

圖6. 呋唑 35 的連續(xù)過程

因此將化合物31至化合物37的合成過程開發(fā)為連續(xù)流工藝，將四步高能反應(yīng)（如硝基氧化、脫水）無縫銜接，避免高能中間體的生成、累積和分離，溶劑用量減少60%，徹底消除爆炸風(fēng)險(xiǎn)。