上一期大家票選出了VITEK MS RPIME 最有價值功能：
▲ 連續(xù)加載靶板
▲ 直接發(fā)送RUO分析
▲ 任意PC錄入信息與審核結(jié)果
今天我們來破解“IVD診斷級別唯一鑒定結(jié)果”的秘密。
點擊鏈接了解詳情
在梅里埃48h MIC的微生物全流程方案中，血培養(yǎng)的病原學鑒定結(jié)果通常能夠在30~36小時左右發(fā)出，鑒定結(jié)果的及時報告對于從經(jīng)驗性抗感染治療轉(zhuǎn)向目標治療意義重大，能夠幫助臨床縮小用藥的選擇范圍、避免使用某些存在天然耐藥的藥物、結(jié)合已有耐藥數(shù)據(jù)優(yōu)化治療方案，甚至判斷感染的可能來源，從而找到原發(fā)感染病灶。然而如何確保結(jié)果在足夠可靠的情況下快速發(fā)出是需要微生物實驗室根據(jù)鑒定結(jié)果綜合評估的，并且不同的微生物質(zhì)譜系統(tǒng)在結(jié)果的報告方式上也會存在顯著的差異，高度可信且一致的結(jié)果能免去可能的復核和驗證步驟，更有利于鑒定結(jié)果的快速發(fā)出。
當前，微生物質(zhì)譜存在2種結(jié)果報告方式
▲VITEK MS — 僅報告唯一鑒定結(jié)果
▲其他質(zhì)譜 — 多個結(jié)果依分值降序排列
之所以有如此巨大的差別，是因為梅里埃生物在微生物質(zhì)譜的核心算法上擁有兩項專利，而這兩項專利就是準確鑒定的終極秘密。
微生物質(zhì)譜的基本原理是建立微生物蛋白離子圖譜標準數(shù)據(jù)庫，隨后將臨床微生物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)通過一系列的算法與數(shù)據(jù)庫中的標準譜進行對比，從而實現(xiàn)對微生物的鑒定。以細菌為例，因為16s核糖體RNA的高保守和特異，可用于區(qū)分不同種細菌；但近緣物種的16s核糖體RNA序列高度相似，又存在其他RNA編碼蛋白的干擾，加之不同的生長條件及人員操作等因素都會對圖譜產(chǎn)生影響，因此僅比對蛋白圖譜來準確鑒定細菌至種水平并沒有看上去那么簡單。
由此可見，微生物質(zhì)譜的準確性受到多種因素的影響，故而CLSI M58文件指出：MALDI-TOF MS即便實現(xiàn)了對于多數(shù)微生物的優(yōu)秀鑒定能力，但有時仍不能獲取高置信度的結(jié)果和相近微生物之間的區(qū)分，數(shù)據(jù)庫和分析方法的改進恰恰是解決這一限制的重要因素。
算法
準確鑒定，意味著蛋白圖譜特征峰與正確目標匹配度最高，并與非正確目標存在顯著差異。
1
識別特征峰
通常一張原始圖譜里分布有連續(xù)的，難以計數(shù)的，強度不同的峰（圖1）。并不是每一條都能稱得上是特征峰。
圖1
我們將圖譜進行分割為1300個區(qū)間（Bin）,并提取出最具代表性的峰（圖2）。
圖2
然后將特征峰換算為權(quán)重分值（圖3）。
權(quán)重分值與峰的特異性有關(guān)；把已知菌種所有菌株（標準組）與其他菌種所有菌株（參照組）的Peak list進行比對，以Peak出現(xiàn)頻率為標準進行代數(shù)轉(zhuǎn)換，標準組組內(nèi)出現(xiàn)頻率高且參照組內(nèi)出現(xiàn)頻率低，則權(quán)重分值為正，正偏差越大，數(shù)值越高；反之標準組組內(nèi)出現(xiàn)頻率低但參照組內(nèi)出現(xiàn)頻率高，則權(quán)重分值為負，負偏差越大，數(shù)值越高。標準組與參照組間差異越小，則權(quán)重分值越接近0。
圖3
于是就完成了微生物蛋白圖譜的標化。將原本的“相似度”評比，轉(zhuǎn)化為固定指標的數(shù)值比較，大大增加了科學性和可比性。
這就是第一項專利
“區(qū)間化”*
*專利號：CN103959426 A
2
將樣本圖譜的權(quán)重分值與數(shù)據(jù)庫中收錄的菌種圖譜進行匹配，得到唯一結(jié)果
這里就要用到第二項專利
“均值化”*
*專利號：CN104040561 A
“均值化”指的是用代數(shù)方法得出待測樣本與數(shù)據(jù)庫中已知樣本的關(guān)系，即能否判斷為同一物種以及二者間的置信度。
說來其實很簡單，我們將數(shù)據(jù)庫中收錄的所有菌株的權(quán)重分值匯聚成一張權(quán)重矩陣（圖4），利用權(quán)重矩陣繪制出每個物種的線型圖（圖5）。
以鮑曼為例，線型圖中綠色線區(qū)域由數(shù)據(jù)庫中所有非鮑曼物種組成，紅色線區(qū)域由所有鮑曼菌種組成，待測樣本經(jīng)代數(shù)計算后會形成一條藍色的S形曲線，若確為鮑曼不動桿菌，就會與紅色線區(qū)域相交，他們的交點即為置信度。由此我們確保待測樣本與正確目標匹配度最高（相交且有高置信度），與非正確目標有顯著區(qū)別（完全不相交）。
圖4
圖5
是不是眼睛看會了，腦子卻沒有會？沒有關(guān)系，如果不是經(jīng)歷了如此復雜且精密的計算過程，梅里埃如何能向大家承諾“唯一鑒定結(jié)果”，困難的工作就交由VITEK MS來完成吧。
數(shù)據(jù)庫
想必大家也發(fā)現(xiàn)了，即便有了科學的算法，還需要有堅實的數(shù)據(jù)庫做支撐，需要收錄更多有代表性的，尤其是不同培養(yǎng)條件下的菌種圖譜。這也是FDA推薦質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫建庫菌株不少于5株/種的原因。
生物梅里埃建庫方法充分考慮了“微生物多樣性”和“技術(shù)可變性”，廣泛收集不同來源超過15,000株菌株進行深度建庫，平均每個菌種至少包含12株的建庫菌株。如此科學系統(tǒng)的建庫讓我們深刻的認識到權(quán)重矩陣、S曲線和菌株數(shù)量三者對微生物質(zhì)譜準確鑒定的重要性。
以鮑曼為例(圖6)，不同的菌株間特征峰的存在與否與強度不盡相同，如果單純比較相似度就可能出現(xiàn)錯誤匹配。
圖6
經(jīng)過解密，想必大家此刻都明白了為何生物梅里埃的自信來源。當然，VITEK MS系列質(zhì)譜儀的表現(xiàn)也確實讓人驚喜。
為搶救更多膿毒癥患者的生命，生物梅里埃以“為所有膿毒癥患者提供48小時內(nèi)最低抑菌濃度藥敏結(jié)果”為目標，提供了全流程解決方案。其中微生物質(zhì)譜是快速分級報告中的重要一環(huán)。
同時，針對陽性血培養(yǎng)進行快速質(zhì)譜鑒定的方法，因能夠進一步免去隔夜傳代培養(yǎng)時間從而進一步加速報告，而受到廣泛關(guān)注。得益于生物梅里埃的專利算法和堅實的數(shù)據(jù)庫，VITEK MS系列質(zhì)譜的菌膜鑒定表現(xiàn)也可圈可點，總體上，培養(yǎng)6小時后的總鑒定成功率超過90%。
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目前，生物梅里埃微生物質(zhì)譜家族有2款質(zhì)譜儀：VITEK MS和VITEK MS PRIME。均采用同樣的算法，配備相同的數(shù)據(jù)庫。以唯一的高置信度鑒定結(jié)果轉(zhuǎn)化為有力的臨床依據(jù)，以支持臨床及時采取正確的抗菌藥物使用，無縫銜接的ID-AST流程與LIS整合，幫助實驗室實現(xiàn)快速分級鑒定報告，從而達成“為所有膿毒癥患者提供48小時內(nèi)最低抑菌濃度藥敏結(jié)果”的目標。
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