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2025-01-21 09:36:02連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù): 連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù)是一種高效的生產(chǎn)方式，其核心在于通過(guò)優(yōu)化生產(chǎn)流程，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品或材料在生產(chǎn)線上連續(xù)不斷地流動(dòng)，減少等待時(shí)間和在制品庫(kù)存。該技術(shù)強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)的均衡性和流暢性，旨在提高生產(chǎn)效率、降低成本并增強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量。通過(guò)消除生產(chǎn)過(guò)程中的浪費(fèi)，如過(guò)量生產(chǎn)、等待、運(yùn)輸?shù)?，連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù)幫助企業(yè)實(shí)現(xiàn)精益生產(chǎn)，快速響應(yīng)市場(chǎng)需求變化，是現(xiàn)代制造業(yè)追求的重要目標(biāo)之一。

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@農(nóng)藥人，后疫情時(shí)代，干貨復(fù)盤(pán)，降本增效話連續(xù)！

4月21日晚19:00-20:30在線上召開(kāi)“助力農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)安全升級(jí)、質(zhì)效雙增——農(nóng)藥行業(yè)本質(zhì)安全、連續(xù)自動(dòng)化生產(chǎn)技術(shù)應(yīng)用分享會(huì)”。

康寧（上海）管理有限公司 583
2022-04-23
康寧反應(yīng)器連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù) 微通道反應(yīng)器

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連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù)問(wèn)答

2021-02-03 17:05:27新年新氣象！連續(xù)流技術(shù)名家又一突破性研究進(jìn)展！: 一、背景介紹光化學(xué)具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)迅速等優(yōu)點(diǎn),符合綠色化學(xué)要求,越來(lái)越多的應(yīng)用于有機(jī)合成反應(yīng)研究。芳基衍生物尤其是芳基鹵化物和羰基化合物的還原轉(zhuǎn)化是許多光氧化還原轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。目前，針對(duì)芳基衍生物的光氧化還原主要有兩種方式：● DY種方式是通過(guò)芳基重氮鹽與光催化劑反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。缺點(diǎn)主要是芳基重氮鹽不穩(wěn)定以及該反應(yīng)的自由基鏈機(jī)制會(huì)對(duì)反應(yīng)選擇性產(chǎn)生影響（圖1a）。● 第二種方式是通過(guò)芳基鹵代物與光催化劑反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。缺點(diǎn)主要是反應(yīng)速率低，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，且通常需要用到貴金屬催化劑（圖1b）。這兩種方式的局限性決定了很難實(shí)現(xiàn)放大反應(yīng)及生產(chǎn)。為了達(dá)到一個(gè)可用的生產(chǎn)力水平，需要相對(duì)較短的反應(yīng)停留時(shí)間，快速反應(yīng)動(dòng)力學(xué)非常重要性?？祵庍B續(xù)流微通道技術(shù)已經(jīng)被多次證明證明可以實(shí)現(xiàn)光化學(xué)反應(yīng)的規(guī)?；a(chǎn)。該項(xiàng)技術(shù)改進(jìn)了光的穿透路徑，使光的分布更加均勻，光利用效率更高，使反應(yīng)具有非常強(qiáng)的可擴(kuò)展性，能夠大幅度提高反應(yīng)速率。圖1. 芳基重氮鹽和芳基鹵代物的還原反應(yīng)與連續(xù)流工藝的對(duì)比近期，歐洲著名連續(xù)流專(zhuān)家，奧地利Graz大學(xué)C. Oliver Kappe教授等人開(kāi)發(fā)了有機(jī)光氧化還原催化劑體系在流動(dòng)化學(xué)中的應(yīng)用，使芳基鹵代物和羰基化合物的還原具有前所未有的選擇性和反應(yīng)速度（圖1c）。二、實(shí)驗(yàn)部分首先作者以4-溴苯腈的脫鹵反應(yīng)為例，在釜式反應(yīng)中對(duì)比了加入HAT催化劑環(huán)己硫醇和不加催化劑的反應(yīng)時(shí)間（圖2），由圖中可以看出，加入催化劑后反應(yīng)時(shí)間能夠由原來(lái)的4h縮短到30 min?？紤]到后續(xù)光化學(xué)的放大以及反應(yīng)速率對(duì)產(chǎn)能的影響，作者在此基礎(chǔ)上使用康寧Lab Reactor進(jìn)行連續(xù)流工藝的優(yōu)化，加入催化劑的4-溴苯腈（1a）在反應(yīng)器中的脫鹵反應(yīng)時(shí)間能夠降低至1 min，與不加催化劑相比，產(chǎn)能提升超過(guò)20倍，從0.1 g/h提高到2.2 g/h。圖2. 時(shí)間進(jìn)程證明向反應(yīng)液中加入CySH（5 mol-%）能夠使反應(yīng)速率提高然后作者同樣對(duì)芳基氯代物2a的脫鹵反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，在反應(yīng)器中該反應(yīng)的速率同樣能夠大幅度提升，反應(yīng)時(shí)間由釜式的72 h提升到3 min。為了進(jìn)行對(duì)比，作者對(duì)反應(yīng)過(guò)程中催化劑的用量、光源波長(zhǎng)、光源強(qiáng)度等進(jìn)行了篩選，同時(shí)采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）進(jìn)行研究，確定了具體的反應(yīng)條件和試劑用量（表1）。表1. 4-溴苯腈(1a)和4-氯苯腈(2a)還原脫鹵工藝優(yōu)化三、擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)-工藝的適用范圍研究使用確定好的ZY實(shí)驗(yàn)條件，作者首先對(duì)該工藝的適用范圍進(jìn)行了研究（圖3），由圖中可以看出，使用基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)條件，通過(guò)改變反應(yīng)停留時(shí)間以及使用不同的催化劑，不同的芳基鹵代物均能在較短的時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，且有較高的反應(yīng)選擇性。圖3.脫鹵反應(yīng)的適用范圍研究實(shí)驗(yàn)當(dāng)作者試圖使用間氯苯甲醛（7a）進(jìn)行脫氯反應(yīng)時(shí)，結(jié)果卻有顯著的區(qū)別，得到的是頻哪醇重排產(chǎn)物。所以作者接著根據(jù)這一現(xiàn)象對(duì)不同的芳基醛、酮、亞胺進(jìn)行反應(yīng)，均能在較短的時(shí)間內(nèi)獲得相應(yīng)的重排產(chǎn)物（圖4），與之前報(bào)道的依賴于胺氧化還原介質(zhì)的反應(yīng)在反應(yīng)速率和選擇性方面都有顯著提高。圖4.醛、酮和亞胺的頻哪醇重排研究實(shí)驗(yàn)ZH，作者試圖將這一方法應(yīng)用于其他合成領(lǐng)域，對(duì)4-氯苯腈 (2a)與苯乙烯衍生物1,1-二苯基乙烯(9)的反應(yīng)進(jìn)行了考察，使得還原耦合產(chǎn)物（10）的收率達(dá)到61 %。使用芳基溴作為原料達(dá)到相似的收率需要長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng) (>24 h)，而該反應(yīng)的停留時(shí)間僅為10 min。圖5. 芳基氯與苯乙烯衍生物的還原偶聯(lián)四、實(shí)驗(yàn)總結(jié)● 作者證明了HAT催化劑與強(qiáng)還原有機(jī)光氧化還原催化劑結(jié)合連續(xù)流微通道反應(yīng)器技術(shù)能夠顯著提高芳基鹵代物和羰基還原的反應(yīng)速率和選擇性。在一個(gè)案例中，產(chǎn)能提高了20倍?！?nbsp;通過(guò)對(duì)反應(yīng)停留時(shí)間和光強(qiáng)的調(diào)節(jié)，在某些情況下可以控制反應(yīng)的選擇性，實(shí)現(xiàn)二鹵代芳基鹵代物的單一脫鹵?！?nbsp;該催化體系的連續(xù)流工藝同樣適用于頻哪醇重排、芳基氯與苯乙烯衍生物反應(yīng)進(jìn)行還原偶聯(lián)，都在短時(shí)間內(nèi)獲得了較高的收率?？傊擁?xiàng)工藝適用范圍廣，應(yīng)用性能高，可擴(kuò)展性強(qiáng) ?！?nbsp;康寧微通道反應(yīng)器在本系列研究中起到了至關(guān)重要的作用，因?yàn)榭祵幏磻?yīng)器比表面積大能夠ZDCD保證反應(yīng)體系受到光的均勻照射，康寧獨(dú)有的心型結(jié)構(gòu)混合單元的ZY的傳質(zhì)性能保證了實(shí)驗(yàn)的GX進(jìn)行。另外，康寧反應(yīng)器無(wú)放大效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室小試參數(shù)可以直接應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)工藝中，這為該系列研究后續(xù)的工業(yè)化探索提供了很好實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和方向性建議！五、關(guān)于康寧光化學(xué)反應(yīng)器康寧高通量微通道光化學(xué)反應(yīng)器（Advanced-Flow? Photo Reactor ），擁有透光率高、耐高溫、耐高壓、光強(qiáng)度大、光源純凈，控溫JZ、無(wú)放大效應(yīng)等特點(diǎn)，在光化學(xué)反應(yīng)中有獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和廣泛的應(yīng)用前景?？祵帗碛袕膶?shí)驗(yàn)室研發(fā)到千噸級(jí)工業(yè)化生產(chǎn)的系列光化學(xué)反應(yīng)器，六種波長(zhǎng)可供選擇，穩(wěn)定的光源確保生產(chǎn)的穩(wěn)定性，GX的液體冷卻延長(zhǎng)LED光源的使用壽命。此外，康寧光化學(xué)反應(yīng)器可以與在線NMR結(jié)合，對(duì)反應(yīng)工藝參數(shù)進(jìn)行快速篩選，有效地提升新分子的探索和工藝優(yōu)化的過(guò)程。

2020-11-27 09:30:16規(guī)?；B續(xù)流光化學(xué)的開(kāi)發(fā)和實(shí)施: 一、背景介紹LED光源的持續(xù)發(fā)展，促進(jìn)了光化學(xué)在有機(jī)合成中的應(yīng)用，但想實(shí)現(xiàn)＞100 kg規(guī)模的光化學(xué)合成仍然存在一定困難，主要是因?yàn)閭鹘y(tǒng)釜內(nèi)光的穿透性較差。連續(xù)流能夠通過(guò)平推流或連續(xù)攪拌使得反應(yīng)液能夠更加接近高強(qiáng)度的光源，有效克服了傳統(tǒng)反應(yīng)釜的缺陷。圖1. [2 + 2]光化學(xué)環(huán)加成制備化合物2近期，凱萊英的研究人員使用順丁烯二酸酐（1）和乙烯進(jìn)行[2 + 2]光化學(xué)環(huán)加成反應(yīng)（圖1），并對(duì)該工藝進(jìn)行了優(yōu)化放大，獲得了很好的量產(chǎn)化結(jié)果。二、實(shí)驗(yàn)部分首先研究人員對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，使用365 nm波長(zhǎng)LED燈作為光源使用苯甲酮作為光敏劑，對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了篩選（圖2），由圖中可以看出，結(jié)合轉(zhuǎn)化率和選擇性，丙酮是該反應(yīng)的ZY溶劑。圖2. 不同溶劑對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和純度的影響然后對(duì)光敏劑用量進(jìn)行了篩選（表1），為了平衡反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和后處理重結(jié)晶效率，ZZ選擇10 %摩爾當(dāng)量的光敏劑用量。表1.光敏劑用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)能的影響接著，研究人員對(duì)反應(yīng)所用的管線內(nèi)徑、混合方式、LED光源功率等設(shè)備參數(shù)進(jìn)行了研究（表2）.表2.裝置設(shè)計(jì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)能的影響ZH為了達(dá)到500 g/天產(chǎn)能的要求，研究人員自主搭建了一套光化學(xué)反應(yīng)裝置（圖3）。結(jié)合之前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)設(shè)定了驗(yàn)證性運(yùn)行的具體實(shí)驗(yàn)條件（表3）。該系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行了51 h，間隔4 h取樣進(jìn)行轉(zhuǎn)化率和收率的檢測(cè)以驗(yàn)證工藝的穩(wěn)定性，分離收率達(dá)到91 %，產(chǎn)能達(dá)到646 g/天（圖4）。圖3. 500克/天產(chǎn)能工藝試運(yùn)行的流程圖表3.驗(yàn)證性運(yùn)行的實(shí)驗(yàn)條件圖4. 51小時(shí)驗(yàn)證性運(yùn)行的取樣結(jié)果三、擴(kuò)展實(shí)驗(yàn) 為了達(dá)到5 kg/天的目標(biāo)產(chǎn)能，研究人員對(duì)現(xiàn)有裝置進(jìn)行了改造，并在設(shè)計(jì)過(guò)程中進(jìn)行過(guò)程安全分析的考慮，通過(guò)引入PLC系統(tǒng)、加裝氣體報(bào)警傳感器、加入壓力傳感器等措施對(duì)反應(yīng)裝置進(jìn)行改進(jìn)，以確保生產(chǎn)過(guò)程中的安全措施（圖5）。1. 生產(chǎn)裝置由三個(gè)獨(dú)立模塊組成（20.76 L持液體積，10 mm外徑)，光源由6個(gè)3 kw 的365 nm 波長(zhǎng)LED面板組成（圖6）。圖5. 生產(chǎn)裝置改進(jìn)流程圖圖6.生產(chǎn)規(guī)模的光化學(xué)裝置實(shí)物圖2. 研究人員使用上述裝置進(jìn)行工程運(yùn)行以驗(yàn)證工藝，并對(duì)反應(yīng)停留時(shí)間的邊界條件進(jìn)行了探索（圖7），由圖中可以看出，當(dāng)反應(yīng)停留時(shí)間小于2h時(shí)，原料剩余會(huì)大于5%，因此反應(yīng)停留時(shí)間需控制在2h以上。圖7.工程運(yùn)行的總結(jié)表4. 示范運(yùn)行的實(shí)驗(yàn)條件隨后研究人員又使用該裝置進(jìn)行了45 h的不間斷的示范性運(yùn)行（表4）。ZH，研究人員使用該裝置連續(xù)不間斷運(yùn)行了1周，經(jīng)過(guò)優(yōu)化，反應(yīng)停留時(shí)間由原來(lái)的2 h降低至1.9 h（圖8），間隔6 h取樣，確保原料剩余小于5 %，經(jīng)過(guò)1周的穩(wěn)定運(yùn)行，獲得了51.8 kg的化合物2，超過(guò)了5 kg/天的生產(chǎn)目標(biāo)，經(jīng)過(guò)多批次生產(chǎn)共獲得大于250 kg的化合物2。圖8. 批量生產(chǎn)化合物2的結(jié)果四、實(shí)驗(yàn)總結(jié)● 作者通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的篩選、實(shí)驗(yàn)參數(shù)調(diào)整及生產(chǎn)前詳盡的過(guò)程安全評(píng)估，完成了順丁烯二酸酐和乙烯的[2 + 2]光化學(xué)連續(xù)流環(huán)加成反應(yīng)的放大生產(chǎn)，并實(shí)現(xiàn)了大于5 kg/天的生產(chǎn)目標(biāo)。為后繼開(kāi)發(fā)者提供了思路和參考● 連續(xù)流動(dòng)化學(xué)為大家拓寬了光化學(xué)合成反應(yīng)的領(lǐng)域，幫助大家跳出釜式反應(yīng)的限制。光化學(xué)反應(yīng)的工業(yè)化，進(jìn)步空間還很大，相信更多的研究案例會(huì)出來(lái)。**此外：● 從文中可以看出，小試和放大的工藝條件并不相同，也就意味著使用自制的反應(yīng)器可能存在著放大效應(yīng)；● 光化學(xué)反應(yīng)液濃度較稀，自制反應(yīng)器會(huì)受到產(chǎn)能的限制；● 康寧反應(yīng)器無(wú)放大效應(yīng)，從實(shí)驗(yàn)室小試到工業(yè)化生產(chǎn)可以省去中間參數(shù)重新優(yōu)化以及設(shè)備更改的時(shí)間和工作量，大大提GX率和質(zhì)量?！?nbsp;康寧G3光化學(xué)反應(yīng)器年通量可達(dá)1000噸，滿足客戶不同級(jí)別的產(chǎn)能需求。

2021-01-06 13:50:26新年新氣象！連續(xù)流技術(shù)名家又一突破性研究進(jìn)展！: 一、背景介紹光化學(xué)具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)迅速等優(yōu)點(diǎn),符合綠色化學(xué)要求,越來(lái)越多的應(yīng)用于有機(jī)合成反應(yīng)研究。芳基衍生物尤其是芳基鹵化物和羰基化合物的還原轉(zhuǎn)化是許多光氧化還原轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。目前，針對(duì)芳基衍生物的光氧化還原主要有兩種方式：● DY種方式是通過(guò)芳基重氮鹽與光催化劑反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。缺點(diǎn)主要是芳基重氮鹽不穩(wěn)定以及該反應(yīng)的自由基鏈機(jī)制會(huì)對(duì)反應(yīng)選擇性產(chǎn)生影響（圖1a）。● 第二種方式是通過(guò)芳基鹵代物與光催化劑反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。缺點(diǎn)主要是反應(yīng)速率低，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，且通常需要用到貴金屬催化劑（圖1b）。這兩種方式的局限性決定了很難實(shí)現(xiàn)放大反應(yīng)及生產(chǎn)。為了達(dá)到一個(gè)可用的生產(chǎn)力水平，需要相對(duì)較短的反應(yīng)停留時(shí)間，快速反應(yīng)動(dòng)力學(xué)非常重要性。康寧連續(xù)流微通道技術(shù)已經(jīng)被多次證明證明可以實(shí)現(xiàn)光化學(xué)反應(yīng)的規(guī)?；a(chǎn)。該項(xiàng)技術(shù)改進(jìn)了光的穿透路徑，使光的分布更加均勻，光利用效率更高，使反應(yīng)具有非常強(qiáng)的可擴(kuò)展性，能夠大幅度提高反應(yīng)速率。圖1. 芳基重氮鹽和芳基鹵代物的還原反應(yīng)與連續(xù)流工藝的對(duì)比近期，歐洲著名連續(xù)流專(zhuān)家，奧地利Graz大學(xué)C. Oliver Kappe教授等人開(kāi)發(fā)了有機(jī)光氧化還原催化劑體系在流動(dòng)化學(xué)中的應(yīng)用，使芳基鹵代物和羰基化合物的還原具有前所未有的選擇性和反應(yīng)速度（圖1c）。二、實(shí)驗(yàn)部分首先作者以4-溴苯腈的脫鹵反應(yīng)為例，在釜式反應(yīng)中對(duì)比了加入HAT催化劑環(huán)己硫醇和不加催化劑的反應(yīng)時(shí)間（圖2），由圖中可以看出，加入催化劑后反應(yīng)時(shí)間能夠由原來(lái)的4h縮短到30 min?？紤]到后續(xù)光化學(xué)的放大以及反應(yīng)速率對(duì)產(chǎn)能的影響，作者在此基礎(chǔ)上使用康寧Lab Reactor進(jìn)行連續(xù)流工藝的優(yōu)化，加入催化劑的4-溴苯腈（1a）在反應(yīng)器中的脫鹵反應(yīng)時(shí)間能夠降低至1min，與不加催化劑相比，產(chǎn)能提升超過(guò)20倍，從0.1 g/h提高到2.2 g/h。圖2. 時(shí)間進(jìn)程證明向反應(yīng)液中加入CySH（5 mol-%）能夠使反應(yīng)速率提高然后作者同樣對(duì)芳基氯代物2a的脫鹵反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，在反應(yīng)器中該反應(yīng)的速率同樣能夠大幅度提升，反應(yīng)時(shí)間由釜式的72 h提升到3 min。為了進(jìn)行對(duì)比，作者對(duì)反應(yīng)過(guò)程中催化劑的用量、光源波長(zhǎng)、光源強(qiáng)度等進(jìn)行了篩選，同時(shí)采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）進(jìn)行研究，確定了具體的反應(yīng)條件和試劑用量（表1）。表1. 4-溴苯腈(1a)和4-氯苯腈(2a)還原脫鹵工藝優(yōu)化三、擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)-工藝的適用范圍研究使用確定好的ZY實(shí)驗(yàn)條件，作者首先對(duì)該工藝的適用范圍進(jìn)行了研究（圖3），由圖中可以看出，使用基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)條件，通過(guò)改變反應(yīng)停留時(shí)間以及使用不同的催化劑，不同的芳基鹵代物均能在較短的時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，且有較高的反應(yīng)選擇性。圖3.脫鹵反應(yīng)的適用范圍研究實(shí)驗(yàn)當(dāng)作者試圖使用間氯苯甲醛（7a）進(jìn)行脫氯反應(yīng)時(shí)，結(jié)果卻有顯著的區(qū)別，得到的是頻哪醇重排產(chǎn)物。所以作者接著根據(jù)這一現(xiàn)象對(duì)不同的芳基醛、酮、亞胺進(jìn)行反應(yīng)，均能在較短的時(shí)間內(nèi)獲得相應(yīng)的重排產(chǎn)物（圖4），與之前報(bào)道的依賴于胺氧化還原介質(zhì)的反應(yīng)在反應(yīng)速率和選擇性方面都有顯著提高。圖4.醛、酮和亞胺的頻哪醇重排研究實(shí)驗(yàn)ZH，作者試圖將這一方法應(yīng)用于其他合成領(lǐng)域，對(duì)4-氯苯腈 (2a)與苯乙烯衍生物1,1-二苯基乙烯(9)的反應(yīng)進(jìn)行了考察，使得還原耦合產(chǎn)物（10）的收率達(dá)到61 %。使用芳基溴作為原料達(dá)到相似的收率需要長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng) (>24 h)，而該反應(yīng)的停留時(shí)間僅為10 min。圖5. 芳基氯與苯乙烯衍生物的還原偶聯(lián)四、實(shí)驗(yàn)總結(jié)● 作者證明了HAT催化劑與強(qiáng)還原有機(jī)光氧化還原催化劑結(jié)合連續(xù)流微通道反應(yīng)器技術(shù)能夠顯著提高芳基鹵代物和羰基還原的反應(yīng)速率和選擇性。在一個(gè)案例中，產(chǎn)能提高了20倍?！?nbsp;通過(guò)對(duì)反應(yīng)停留時(shí)間和光強(qiáng)的調(diào)節(jié)，在某些情況下可以控制反應(yīng)的選擇性，實(shí)現(xiàn)二鹵代芳基鹵代物的單一脫鹵?！?nbsp;該催化體系的連續(xù)流工藝同樣適用于頻哪醇重排、芳基氯與苯乙烯衍生物反應(yīng)進(jìn)行還原偶聯(lián)，都在短時(shí)間內(nèi)獲得了較高的收率?？傊擁?xiàng)工藝適用范圍廣，應(yīng)用性能高，可擴(kuò)展性強(qiáng) 。● 康寧微通道反應(yīng)器在本系列研究中起到了至關(guān)重要的作用，因?yàn)榭祵幏磻?yīng)器比表面積大能夠ZDCD保證反應(yīng)體系受到光的均勻照射，康寧獨(dú)有的心型結(jié)構(gòu)混合單元的ZY的傳質(zhì)性能保證了實(shí)驗(yàn)的GX進(jìn)行。另外，康寧反應(yīng)器無(wú)放大效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室小試參數(shù)可以直接應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)工藝中，這為該系列研究后續(xù)的工業(yè)化探索提供了很好實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和方向性建議！五、關(guān)于康寧光化學(xué)反應(yīng)器康寧高通量微通道光化學(xué)反應(yīng)器（Advanced-Flow? Photo Reactor ），擁有透光率高、耐高溫、耐高壓、光強(qiáng)度大、光源純凈，控溫JZ、無(wú)放大效應(yīng)等特點(diǎn)，在光化學(xué)反應(yīng)中有獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和廣泛的應(yīng)用前景。康寧擁有從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)到千噸級(jí)工業(yè)化生產(chǎn)的系列光化學(xué)反應(yīng)器，六種波長(zhǎng)可供選擇，穩(wěn)定的光源確保生產(chǎn)的穩(wěn)定性，GX的液體冷卻延長(zhǎng)LED光源的使用壽命。此外，康寧光化學(xué)反應(yīng)器可以與在線NMR結(jié)合，對(duì)反應(yīng)工藝參數(shù)進(jìn)行快速篩選，有效地提升新分子的探索和工藝優(yōu)化的過(guò)程。

2020-12-02 10:11:28連續(xù)流技術(shù)遇到酶催化技術(shù)會(huì)發(fā)生什么有趣的反應(yīng)呢？: 連續(xù)流技術(shù)工藝開(kāi)發(fā)及應(yīng)用- 分享與解析一、背景介紹柯提斯重排反應(yīng)在化學(xué)品實(shí)際生產(chǎn)中，柯提斯重排反應(yīng)（英文Curtius rearrangement）是常見(jiàn)制備伯胺的方法，但因?yàn)榉磻?yīng)涉及到疊氮化合物的參與并產(chǎn)生氮?dú)馐且活?lèi)典型“危險(xiǎn)反應(yīng)”。加強(qiáng)反應(yīng)的過(guò)程控制對(duì)此類(lèi)反應(yīng)的安全進(jìn)行至關(guān)重要。連續(xù)流微反應(yīng)器可以顯著提高有效傳質(zhì)和傳熱，還可以限制有害中間體的數(shù)量，減輕安全隱患?！?近期輝瑞公司在對(duì)新型ACCYZ劑的研究中成功應(yīng)用連續(xù)Curtius重排反應(yīng)合成啶內(nèi)酰胺部分（6，Scheme 1）。● 勃林格殷格翰公司的研究人員在生產(chǎn)目標(biāo)化合物7（Scheme 1）的Curtius重排反應(yīng)過(guò)程中，通過(guò)連續(xù)流降低了批次中芐醇含量并且連用在線IR監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)了0.75 kg / h的產(chǎn)量（約80％的收率）。Schme 1基于流動(dòng)的Curtius重排反應(yīng)的常見(jiàn)裝置關(guān)于固定化酶催化固定化酶催化技術(shù)的發(fā)展，使生物催化在合成工藝中得到拓展。該項(xiàng)技術(shù)具有以下優(yōu)缺點(diǎn)。固定化酶催化的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)適用連續(xù)流和批處理固定有可能導(dǎo)致酶活下降可以重復(fù)利用固定過(guò)程需要成本和處理時(shí)間與可溶性酶相比提高了有機(jī)溶劑的穩(wěn)定性和耐受性有可能導(dǎo)致動(dòng)力學(xué)特性發(fā)生不利變化下游處理更容易傳質(zhì)限制連續(xù)流技術(shù)可通過(guò)增強(qiáng)的傳質(zhì)來(lái)提高生物轉(zhuǎn)化的速度，以小結(jié)構(gòu)促進(jìn)大生產(chǎn)；可以嚴(yán)格控制反應(yīng)參數(shù)以提高產(chǎn)量和生產(chǎn)率。隨著連續(xù)流技術(shù)在合成過(guò)程中的成功應(yīng)用，研究者也把關(guān)注點(diǎn)拓展到下游的分離和純化工藝上來(lái)。二、實(shí)驗(yàn)詳情概述最近柏林大學(xué)化學(xué)院Marcus Baumann等人研究了在連續(xù)Curtius重排過(guò)程中，利用酶的化學(xué)選擇性將雜質(zhì)標(biāo)記和修飾成新化合物，這些化合物可使用常見(jiàn)純化技術(shù)輕松清除。是比較新穎的合成組合和相應(yīng)的下游加工工藝創(chuàng)新。Scheme 2 酶介導(dǎo)標(biāo)記及其后續(xù)純化策略連續(xù)流+生物酶催化的Curtius重排1、使用芐醇（BnOH）作為親核試劑的Curtius重排過(guò)程的中間體異氰酸酯與（Scheme 3）高沸點(diǎn)產(chǎn)品9a-d的共極性，除去殘留的芐醇在放大規(guī)模上是比較困難。Scheme 3氨基甲酸酯9a-d的一般Curtius重排過(guò)程2、使用生物催化可以促進(jìn)在連續(xù)流下的簡(jiǎn)單純化。以 4-（三氟甲基）苯甲酸（8a）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Cbz-氨基甲酸酯9a為例（Scheme 4）Scheme 4. 連續(xù)流通過(guò)Curtius重排得到9a3、利用南極洲念珠菌脂肪酶B（CALB）作為催化劑，在丁酸乙烯酯（10）存在下，將苯甲醇轉(zhuǎn)化為丁酸芐酯（11）。酶床的長(zhǎng)度約為8 cm的CALB色譜柱可以使芐醇的完全轉(zhuǎn)化。酶的性能在數(shù)次運(yùn)行中（5×1 mmol規(guī)模）并沒(méi)有降低，蒸發(fā)并萃取（EtOAc / H2O）后，分離出產(chǎn)物9a。Scheme 5. Curtius重排和串聯(lián)CALB催化BnOH流程放大反應(yīng)為了證明該流程的可擴(kuò)展性，進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)。使用上述流動(dòng)裝置（Scheme 5），并與裝有3.0 g固定CALB的更大的色譜柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA（0.9 M的甲苯溶液）和底物（1 M的甲苯溶液，1.0當(dāng)量的NEt3、1.8當(dāng)量的BnOH）。粗產(chǎn)品蒸發(fā)并從庚烷中結(jié)晶為白色結(jié)晶固體。分離的產(chǎn)率為83％，得到22g純的氨基甲酸酯9a，通過(guò)量為6.6g / h。圖1固定化酶柱子的外觀在整個(gè)放大過(guò)程中，樣品均通過(guò)HPLC和1H NMR光譜進(jìn)行了分析，所有情況下都使用CALB對(duì)殘留的苯甲醇進(jìn)行了定量轉(zhuǎn)化（圖2）。圖2定量轉(zhuǎn)化三、實(shí)驗(yàn)總結(jié)該工藝過(guò)程中殘留的苯甲醇轉(zhuǎn)化為丁酸芐酯，在分離過(guò)程中可以輕松清除丁酸芐酯。研究證明了連續(xù)的Curtius重排反應(yīng)與有效的生物催化轉(zhuǎn)化相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。在連續(xù)過(guò)程的放大過(guò)程中，固定在玻璃柱中的固定式CALB非常穩(wěn)健。以高收率和分析純度分離出所需產(chǎn)品，不到4小時(shí)約22 g的產(chǎn)品。在連續(xù)流工藝的純化處理環(huán)節(jié)使用酶作為純化工具突出了連續(xù)流工藝下游處理工藝的創(chuàng)新，為連續(xù)流工藝應(yīng)用擴(kuò)展提供了新的思路。綜上該研究很好的將連續(xù)流技術(shù)和酶催化技術(shù)結(jié)合，相互促進(jìn)，有效降低了合成工藝后處理的難度，提高了整個(gè)連續(xù)化生產(chǎn)效率。在化學(xué)合成工藝的探索中有更多像這樣多項(xiàng)技術(shù)結(jié)合產(chǎn)生促進(jìn)作用的“有趣反應(yīng)”，等著大家去探究！您有相似的經(jīng)驗(yàn)或者案例可以和我們分享嗎？歡迎您在留言區(qū)留言分享。本文參考：DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420四、康寧反應(yīng)器技術(shù)一體化平臺(tái)康寧反應(yīng)器可以與眾多在線分離、純化、水解、核磁分析、顆粒度分析、光譜分析等后處理、分析儀器聯(lián)用實(shí)現(xiàn)整個(gè)生產(chǎn)工藝的連續(xù)化生產(chǎn)。針對(duì)工藝創(chuàng)新，康寧專(zhuān)注于連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)的創(chuàng)新與世界YL創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)精密合作，打造了“微反應(yīng)+微分離+在線檢測(cè)”一體化平臺(tái)并獲得客戶的認(rèn)可。該平臺(tái)自動(dòng)化程度高，反應(yīng)結(jié)果瞬間可知，可以開(kāi)發(fā)釜式反應(yīng)不能完成的系列困難反應(yīng)，并可以無(wú)縫放大至工業(yè)生產(chǎn)。

2020-03-23 11:01:47【新案例】連續(xù)流控制藥物合成雜質(zhì)的生成: 對(duì)藥物合成來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)的控制至關(guān)重要。Z近，監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議將連續(xù)生產(chǎn)（包括連續(xù)流合成）應(yīng)用于制藥生產(chǎn)。從有機(jī)合成的角度來(lái)看，連續(xù)流合成有三個(gè)優(yōu)點(diǎn)： 1）溫度精確，由于換熱效率高，可以控制和減少熱點(diǎn)的生成； 2）使用微反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)快速混合且沒(méi)有反混，提高反應(yīng)效率和產(chǎn)品質(zhì)量； 3）通過(guò)設(shè)置反應(yīng)器的流量和內(nèi)部體積，可以嚴(yán)格控制停留時(shí)間。這些優(yōu)點(diǎn)有助于提高藥物的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。工藝分析來(lái)自日本鹽野義制藥株式會(huì)社的Masahiro Hosoya等人報(bào)道了一種成功使用連續(xù)流進(jìn)行化學(xué)合成，控制雜質(zhì)生成的案例。圖1：醛和格氏試劑加成反應(yīng) Masahiro Hosoya等人在研究醛和格氏試劑加成反應(yīng)時(shí)，在使用傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中意外地獲得了大量在醛中添加MeMgBr的三聚副產(chǎn)物。 2a為所需產(chǎn)物，3a為釜式開(kāi)發(fā)中Z主要的雜質(zhì)且量較大。在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中，可以通過(guò)低溫來(lái)降低雜質(zhì)的含量，但是低溫設(shè)備來(lái)降溫的利用率有限而且成本較高。另外，也可以通過(guò)在室溫下進(jìn)行快速滴加，但是184Kj/mol的強(qiáng)放熱反應(yīng)會(huì)讓過(guò)程難于控制且放大變得極其困難。因此作者嘗試使用連續(xù)流來(lái)解決此難題。我們先來(lái)看看該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理：圖2：醛和格氏試劑加成反應(yīng)雜質(zhì)生成的機(jī)理副產(chǎn)物的生成機(jī)制表明，它是由原料和目標(biāo)產(chǎn)物的鎂鹽之間的反應(yīng)引起的。 GX的傳質(zhì)讓反應(yīng)物可以快速混合，縮短原料與目標(biāo)產(chǎn)物的鎂鹽共存的時(shí)間jing準(zhǔn)地控制反應(yīng)時(shí)間都有利于控制副產(chǎn)物。作者嘗試了連續(xù)流技術(shù)，結(jié)果顯示，在非常溫和的條件下，連續(xù)流合成對(duì)副產(chǎn)物有著強(qiáng)烈YZ，并且過(guò)程更加穩(wěn)定。連續(xù)流合成實(shí)驗(yàn) 作者使用管式反應(yīng)器進(jìn)行嘗試，通過(guò)調(diào)整流速改變反應(yīng)的停留時(shí)間來(lái)觀察反應(yīng)的情況，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率超過(guò)90%且雜質(zhì)3a含量?jī)H有0.1%。隨后作者嘗試了不同的盤(pán)管型號(hào)和溫度，3a含量可以很好的控制在0.5%以下。圖3. 連續(xù)流合成示意圖圖4：連續(xù)合成深入研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果 Z后，為了驗(yàn)證連續(xù)合成的可靠性，作者進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行測(cè)試：圖5：連續(xù)合成長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行測(cè)試 6小時(shí)的運(yùn)行結(jié)果顯示，使用連續(xù)流進(jìn)行合成，雜質(zhì)可以控制在0.5%以下，產(chǎn)品的品質(zhì)非常穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果： ·使用連續(xù)合成，雜質(zhì)3a的含量穩(wěn)定的控制在0.5%以下，收率大大提升至98% ·連續(xù)合成工藝過(guò)程穩(wěn)定、產(chǎn)品可靠，工藝過(guò)程易于放大 ·此工藝可廣泛應(yīng)用于其他格氏試劑和芳香醛的加成反應(yīng)來(lái)提高收率，尤其適用于減少原料和產(chǎn)品反應(yīng)帶來(lái)的雜質(zhì)的含量。參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., ? DOI: 10.1021 /acs.oprd.9b00515 ? Publication Date (Web): 11 Feb 2020