摘要

使用安裝在Agilent 7890A GC 系統(tǒng)上的低熱容(LTM) 系統(tǒng)根據(jù)USP 467（2008-09 修訂版）進(jìn)行雙柱殘留溶劑分析。連接至揮發(fā)物接口的G1888 自動(dòng)頂空進(jìn)樣器用于進(jìn)樣。微板流路控制技術(shù)(CFT)雙路分流器用于將樣品等量地分流到5 英寸7 M x 0.25 mm x 1.4 μmAgilent J&W DB-624 色譜柱和5 英寸7 M x 0.25 mm x 0.25 μm Agilent J&WHP-INNOWax 色譜柱中。每個(gè)柱模塊通過保留間隙管柱連接至其相應(yīng)的FID。已對(duì)1 級(jí)、2A 級(jí)和2B 級(jí)溶劑的水溶液進(jìn)行了分析。靈敏度、線性和分離度符合USP 467 的要求。所有指定的1 級(jí)、2A 級(jí)和2B 級(jí)溶劑的總分析周期時(shí)間縮短至10 min。

前言

活性藥物成分(API) 或Z終產(chǎn)品的制造工藝可能會(huì)導(dǎo)致藥物含有殘留溶劑?；诎踩?、對(duì)晶型的影響、溶解度、生物利用度以及穩(wěn)定性等多個(gè)原因，對(duì)殘留溶劑的含量進(jìn)行監(jiān)控。所有原料藥、賦形劑和產(chǎn)品在USP 467 中均有列出。

LTM（低熱容）色譜系統(tǒng)與靜態(tài)頂空進(jìn)樣聯(lián)合，根據(jù)USP 467 修訂總章2008 的規(guī)定分析藥品中的殘留溶劑[1]。本章遵循國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH) Q3C 中制定的指導(dǎo)原則[2]。根據(jù)可能的毒性將殘留溶劑分為三個(gè)等級(jí)。1 級(jí)溶劑被認(rèn)為毒性Zda，應(yīng)在生產(chǎn)中避免使用。這些溶劑也會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生危害。2 級(jí)溶劑（2A、2B 和2C）毒性較小，限制使用。2C 級(jí)溶劑的沸點(diǎn)較高，其中一些需要用非頂空方法進(jìn)行分析。3 級(jí)的毒性Z小，可行的話應(yīng)該用作溶劑。頂空GC 用于檢測1 級(jí)和2 級(jí)溶劑，而多數(shù)3 級(jí)溶劑采用非特異性方法進(jìn)行分析，例如干燥失重。每種2 級(jí)溶劑都有“允許日接觸量”(PDE) 限制。如果給定溶劑的檢測結(jié)果在PDE 限度以下，就不需要進(jìn)一步檢測（日劑量低于10 克）?？傉轮械牡诙N方法用于日劑量大于10 g 的情況，著眼于藥品中所有成分所添加的溶劑總量。

本實(shí)驗(yàn)遵循該方法的指導(dǎo)原則，不同之處在于柱尺寸和GC 柱溫箱升溫程序。優(yōu)化色譜柱尺寸和程序升溫速率可顯著縮短分析時(shí)間和總周期時(shí)間?？墒褂美绫疚乃龅奶鎿Q方法，但可能需要驗(yàn)證并與原始的USP 正文進(jìn)行對(duì)比。FDA 還要求任何新的仿制藥(ANDA) 申請(qǐng)?jiān)诜轮扑幵u(píng)審前提供必要的數(shù)據(jù)以證明殘留溶劑的控制。

USP 467 為1 級(jí)和2 級(jí)殘留溶劑規(guī)定了以下三個(gè)步驟：

1. 步驟A：鑒定及限量檢測

2. 步驟B：確證試驗(yàn)

3. 步驟C：定量檢測

步驟A 使用G43 相（本操作中使用Agilent J&W DB-624 柱），步驟B 使用G16 相（本實(shí)驗(yàn)中使用Agilent J&W HP-INNOWax柱）。一般情況下，在一個(gè)相中共流出的組分在另一個(gè)相中不會(huì)共流出。