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- hanshuang885 2015-12-16 00:00:00
- 1.塵毒物質(zhì)侵入人體的途徑 在生產(chǎn)環(huán)境中,毒物主要經(jīng)呼吸道、皮膚和消化道侵入人體。 (1)經(jīng)呼吸道侵入 生產(chǎn)條件下的化學(xué)物質(zhì),主要是通過(guò)呼吸道侵入人體,經(jīng)研究證明,在全部職業(yè)中毒病例中,有95%是由于工礦企業(yè)空氣中的蒸氣、煙霧、粉塵等各種有毒物質(zhì),經(jīng)呼吸道侵入引起的。人體肺泡表面積約90~160m2,每天吸入空氣約12m3(約15kg)??諝庠诜闻輧?nèi)流速慢,接觸時(shí)間長(zhǎng),肺泡上有大量的毛細(xì)血管且壁薄,這些都有利于有毒氣體、蒸氣以及液體和粉塵的迅速吸入,而后由血液分布到全身各個(gè)器官而造成中毒。吸入的毒物愈多,中毒就愈厲害。 從鼻腔至肺泡整個(gè)呼吸道各部分的結(jié)構(gòu)是不同的,因此,對(duì)毒物的吸收程度就不一樣,愈入深部,表面積愈大,停留時(shí)間愈長(zhǎng),吸收量愈大。勞動(dòng)強(qiáng)度、環(huán)境溫度、濕度、接觸毒物的條件和毒物的性能等因素,都將對(duì)吸收量有影響。肺泡內(nèi)的二氧化碳,也能增加某些物質(zhì)的溶解度,從而促進(jìn)毒物的吸收。 (2)經(jīng)皮膚侵入 有些毒物可透過(guò)無(wú)損皮膚和經(jīng)毛囊的皮脂腺被吸收。經(jīng)表皮進(jìn)入體內(nèi)的毒物要經(jīng)三種屏障,diyi道是皮膚的角質(zhì)層,一般分子量大于300的物質(zhì),不易透過(guò)無(wú)損的皮膚;第二道是位于表角質(zhì)層下面的連接角質(zhì)層,其表皮細(xì)胞,富有固醇磷酯,它能阻礙水溶性毒物的通過(guò),而讓脂溶性毒物透過(guò),并擴(kuò)散,經(jīng)乳頭毛細(xì)血管而進(jìn)入血液;第三道是表皮與連接處的基膜。脂溶性毒物經(jīng)表皮吸收后,還需有水溶性才能進(jìn)一步擴(kuò)散和吸收。所以水、脂都溶的物質(zhì)(如苯胺),易被皮膚吸收。只脂溶而水溶極微的苯,經(jīng)皮膚吸收量較少。 毒物經(jīng)皮膚進(jìn)入毛囊后,可繞過(guò)表皮的屏障直接透過(guò)皮脂腺細(xì)胞和毛囊壁而進(jìn)入,再?gòu)南旅嫦虮砥U(kuò)散。但這個(gè)途徑不如表皮吸收重要。 如果表皮屏障的完整性被破壞,如外傷、灼傷等,可促進(jìn)毒物的吸收。粘膜吸收毒物的能力遠(yuǎn)較皮膚強(qiáng),部分粉塵可以通過(guò)粘膜吸收。 (3)經(jīng)消化道侵入 許多毒物可通過(guò)口腔進(jìn)入消化道被吸收。 胃腸道的酸堿度是影響毒物吸收的重要因素。胃內(nèi)食物能促進(jìn)或阻止毒物通過(guò)胃壁的吸收。胃液是酸性,則具有阻止電離作用,因而增加其吸收。胃內(nèi)的食物,蛋白質(zhì)和粘液蛋白類(lèi)等,則可減少毒物的吸收。 小腸吸收毒物的重要原因是腸內(nèi)堿性環(huán)境和較大的吸收面積。弱堿性毒物在胃內(nèi)不易被吸收,當(dāng)?shù)叫∧c后,就轉(zhuǎn)化為非電離物質(zhì)被吸收。 來(lái)源:www.examda.com 小腸內(nèi)分布不少酶系統(tǒng),可使與毒物結(jié)合的蛋白質(zhì)或脂肪的分解,從而釋放出游離的毒物而促進(jìn)其吸收。在小腸內(nèi),物質(zhì)可經(jīng)細(xì)胞壁直接透入細(xì)胞。此種吸收方式,對(duì)毒物的吸收起重要作用,特別是對(duì)大分子的吸收。 2.毒物對(duì)人體的危害 (1)毒物對(duì)全身的危害 毒物吸收后,通過(guò)血液循環(huán)分布到全身各組織或器官。由于毒物本身理化特性及各組織的生化、生理特點(diǎn),進(jìn)而破壞了人的正常生理機(jī)能,導(dǎo)致中毒的危害。中毒可分為急性中毒、亞急性中毒和慢性中毒三種情況。有些中毒只有急性型而無(wú)慢性中毒現(xiàn)象,如氧化鋅煙塵引起的鑄造熱;另一些主要表現(xiàn)為慢性型,而很少有急性中毒,如鉛錳中毒。在職業(yè)病中以慢性中毒為多見(jiàn),急性中毒僅在事故場(chǎng)合出現(xiàn),危險(xiǎn)性很大。亞急性中毒屬于急性中毒范疇。下面分別介紹不同中毒情況下對(duì)人體的危害。 急性中毒對(duì)人體的危害。急性中毒是指在短時(shí)間內(nèi)大量毒物迅速作用于人體后發(fā)生的病變。由于毒物的性能不同,對(duì)人體各系統(tǒng)的危害亦不相同。 對(duì)呼吸系統(tǒng)的危害:刺激性氣體、有害蒸氣和粉塵等毒物,對(duì)呼吸系統(tǒng)將會(huì)引起窒息、呼吸道炎癥和肺水腫等病癥。 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的危害:四乙基鉛、有機(jī)汞、苯、環(huán)氧乙烷、三氯乙烯、甲醇等毒物,會(huì)引起中毒性腦病,表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡、視力模糊以及不同程度的意識(shí)障礙等。 對(duì)血液系統(tǒng)的危害:急性職業(yè)病中毒可導(dǎo)致白細(xì)胞增加或減少,高鐵血紅蛋白的形成及溶血性貧血等。 對(duì)泌尿系統(tǒng)的危害:在急性中毒時(shí),有許多毒物可引起腎臟損害,如四氯化碳中毒,會(huì)引導(dǎo)起急性腎小管壞死性腎病。 對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的危害:毒物銻、砷、有機(jī)汞農(nóng)藥等,可引起急性心肌損害;在三氯乙烯、汽油等有機(jī)溶劑的急性中毒中,毒物刺激β–腎上腺素受體而致心室顫動(dòng);刺激性氣體引起的肺水腫,由于滲入大量血漿及肺循環(huán)阻力的增加,可能出現(xiàn)肺原性心臟病。 對(duì)消化系統(tǒng)的危害:經(jīng)口的汞、砷、鉛等中毒,可發(fā)生嚴(yán)重的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等類(lèi)似急性腸胃炎的癥狀;一些毒物,如硝基苯、、氯仿及一些肼類(lèi)化合物,會(huì)引起中毒性肝炎。 慢性中毒對(duì)人體的危害。由于長(zhǎng)期受少量毒物的作用,而引起的不同程度的中毒現(xiàn)象。引起慢性中毒的毒物,絕大部分具有積蓄作用。人體接觸毒物后,數(shù)月或數(shù)年后才逐漸出現(xiàn)臨床癥狀,其危害也是根據(jù)毒物的性能,表現(xiàn)于人體的各系統(tǒng)。大致有中毒性腦、脊髓損害、中毒性同周?chē)窠?jīng)炎、神經(jīng)衰弱癥候群、神經(jīng)官能癥、溶血性貧血、慢性中毒性肝炎、慢性中毒性腎臟損壞、支氣管炎以及心肌和血管的病變等。 (2)工業(yè)粉塵對(duì)人體的危害 粉塵主要來(lái)源于固體原料、產(chǎn)品的粉碎、研磨、篩分、混合以及粉狀物料的干燥、運(yùn)輸、包裝等過(guò)程。 工業(yè)粉塵對(duì)人體危害Z大的是直徑在0.5~5μm的粒子,而工業(yè)中大部分粉塵顆粒直徑就在此范圍,因此,對(duì)人體危害Z大。 粉塵的物理狀態(tài)、化學(xué)性質(zhì)、溶解度以及作用的部位不同,對(duì)人體的危害也不同。一般,刺激性粉塵落在皮膚上可引起皮炎;夏季多汗,粉塵易堵塞毛孔而引起毛囊炎,膿皮病等;堿性粉塵,在冬季可引起皮膚干燥、皸裂;粉塵作用于眼內(nèi),刺激結(jié)膜引起結(jié)膜炎或麥粒腫;毛皮加工廠的粉塵和黃麻的粉塵對(duì)某些人有致敏作用,吸入后可引起支氣管哮喘。 長(zhǎng)期吸入一定量粉塵,就會(huì)引起各種塵肺,如吸入煤塵,引起煤塵肺,吸入植物性粉塵,引起植物性塵肺。游離的二氧化矽、矽酸鹽等粉塵,可引起肺臟彌漫性、纖維性病變的產(chǎn)生。 (3)毒物對(duì)皮膚的危害 皮膚是機(jī)體抵御外界刺激的diyi道防線,在從事化工生產(chǎn)中,皮膚接觸外界刺激物的機(jī)會(huì)Z多,在許多毒物刺激下,會(huì)造成皮炎和濕疹、痤瘡和毛囊炎、潰瘍、膿皰疹、皮膚干燥、皸裂、色素變化、藥物性皮炎、皮膚瘙癢、皮膚附屬物及口腔粘膜的病變等癥。 (4)毒物對(duì)眼部的危害 化學(xué)物質(zhì)對(duì)眼的危害,可發(fā)生于某化學(xué)物質(zhì)與組織的接觸,造成眼部損傷;也可發(fā)生于化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi),引起視覺(jué)病變或其它眼部病變。 化學(xué)物質(zhì)的氣體、煙塵或粉塵接觸眼部或化學(xué)物質(zhì)的碎屑、液體飛濺到眼部,可能發(fā)生色素沉著、過(guò)敏反應(yīng)、刺激炎癥或腐蝕灼傷。如醌、對(duì)苯二酚等,可使角膜、結(jié)膜染色;硫酸、鹽酸、硝酸、石灰、燒堿和氨水等同眼部接觸,可使接觸處角膜、結(jié)膜立即壞死糜爛,與堿接觸的部位,堿會(huì)由接觸處迅速向深部滲入,可損壞眼球內(nèi)部。由化學(xué)物質(zhì)中毒所造成的眼部損傷有視野縮小、瞳孔縮小、眼瞼縮小、眼瞼病變、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜及絡(luò)膜病變等。 (5)毒物與致癌 人們?cè)陂L(zhǎng)期從事化工生產(chǎn)中,由于某些化學(xué)物質(zhì)的致癌作用,可使人體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤。這種對(duì)機(jī)體能誘發(fā)癌變的物質(zhì)稱(chēng)為致癌原。 職業(yè)性腫瘤多見(jiàn)于皮膚、呼吸道及膀胱,少見(jiàn)于肝、血液系統(tǒng)。由于致癌病因與發(fā)病學(xué)尚有許多基本問(wèn)題未弄清楚,加之在生產(chǎn)環(huán)境以外的自然環(huán)境中,也可接觸到各種致癌因素,因此,要確定某種癌是否是僅由職業(yè)因素而引起的,必須要有較充分的根據(jù)。 3.原材料、半成品和成品的毒性 化工生產(chǎn)所用原材料、半成品和生產(chǎn)成品,大多是有毒性物質(zhì)。為了有效地防止其對(duì)人體的侵害,必須了解其性質(zhì),以便采取有效的措施,防止毒物對(duì)人體的毒害。
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- mRNA體內(nèi)遞送載體有哪些?
早在幾十年前,研究者們首次發(fā)現(xiàn),外源的mRNA經(jīng)肌肉注射至小鼠體內(nèi)后有相應(yīng)的蛋白表達(dá),這也成為了mRNA疫苗的雛形。人們一直以來(lái)都希望能夠生產(chǎn)出一種靈活、易于生產(chǎn)、安全有效的疫苗。而mRNA疫苗就是一種可以滿足這些需求的,具有良好的發(fā)展前景的新疫苗。而時(shí)至今日,在新冠疫情的背景下,mRNA疫苗也不負(fù)重望的成為了一顆耀眼的明星,輝瑞、Moderna等公司的mRNA新冠疫苗相繼展現(xiàn)出了良好的預(yù)防效果,使得mRNA疫苗愈發(fā)受到人們的關(guān)注。
而合適的mRNA遞送載體一直是制約mRNA疫苗發(fā)展的一大瓶頸,一個(gè)合適的mRNA遞送載體可實(shí)現(xiàn)對(duì)mRNA的GX包載,并在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)良好的表達(dá)效果。目前常用的幾種mRNA遞送載體主要包括:聚合物材料、多肽、脂質(zhì)納米粒。下面我們就簡(jiǎn)要介紹一下這幾種mRNA遞送載體。
(一) 聚合物材料早期人們采用聚合物材料來(lái)進(jìn)行核酸的遞送,如聚乙烯亞胺(polyethylenimine,PEI)、聚氨基酯(PBAE)、殼聚糖等。大多數(shù)用于mRNA遞送的聚合物材料都需要進(jìn)行脂肪酸鏈的修飾,以改善其安全性,但這些材料的應(yīng)用目前都只停留在臨床前研發(fā)階段。有研究就采用PEI用于將DNA通過(guò)吸入的方式輸送到肺部。然而PEI不易分解,因此對(duì)于可能需要的重復(fù)給藥,聚合物可能累積并引起副作用?!?】也有研究采用分支型的聚胺基聚合物進(jìn)行mRNA的包載,構(gòu)建一套樹(shù)狀聚合物RNA納米粒,并成功在體內(nèi)表達(dá)出了對(duì)抗翟卡病毒、埃博拉病毒的相關(guān)抗體?!?】
圖1. 麻省理工研究團(tuán)隊(duì)采用
聚合物材料制備的mRNA納米?!?】
(二) 多肽也有少量的研究中采用了細(xì)胞穿膜肽(Cell-penetrating peptides,CPPs)用于mRNA的遞送,如采用包含有兩親性序列精氨酸-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸(Arg-Ala-Leu-Ala)的細(xì)胞穿膜肽來(lái)結(jié)合mRNA構(gòu)建成一種CPP-mRNA復(fù)合納米粒,其可以發(fā)揮CPP跨越細(xì)胞膜的能力,將mRNA很好的遞送到細(xì)胞內(nèi),并引發(fā)了良好的T細(xì)胞應(yīng)答?!?】
(三)脂質(zhì)納米粒
人們采用離子化的脂質(zhì)進(jìn)行siRNA的遞送,并在2018年由Alnylam制藥公司推出了上市的RNAi藥物Onpattro,其就是通過(guò)離子化的脂質(zhì)制備的脂質(zhì)納米粒(Lipid nanoparticles,LNPs)進(jìn)行siRNA的包載和遞送。受其啟發(fā),目前研究者們也紛紛選擇LNPs作為mRNA遞送的載體。LNPs主要通過(guò)陽(yáng)離子的磷脂材料與其他輔助磷脂完成顆粒的構(gòu)建,通過(guò)RNA所帶的負(fù)電與陽(yáng)離子磷脂的正電相互吸附,可實(shí)現(xiàn)較高的包載效果,并且在體內(nèi)由低密度脂蛋白介導(dǎo)的胞吞機(jī)制可使納米粒子成功被細(xì)胞攝取,實(shí)現(xiàn)良好的細(xì)胞攝取效果。在胞內(nèi)經(jīng)由內(nèi)含體途徑將mRNA成功釋放,轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行表達(dá),產(chǎn)生相應(yīng)的蛋白表達(dá)。同時(shí)良好的體內(nèi)安全性也使他更具競(jìng)爭(zhēng)力,在多種傳染性疾病的預(yù)防及ZL方面展現(xiàn)出了較好的效果。其中已有大量的研究已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究階段,如在兩項(xiàng)臨床一期的流感病毒疫苗研究中,通過(guò)LNPs包載核苷酸修飾的mRNA,所產(chǎn)生的機(jī)體免疫應(yīng)答與傳統(tǒng)的滅活流感病毒疫苗相似,并且安全性也基本一致。【4】在新冠疫情的背景下,輝瑞與Biotech的mRNA疫苗更是緊急上市,同樣采用LNPs作為mRNA的遞送載體,并展現(xiàn)出了超過(guò)90%的有效率。
圖3. 常見(jiàn)的LNPs構(gòu)造
目前在多種mRNA遞送載體中,LNPs還是更優(yōu)的選擇,但是如何開(kāi)發(fā)出新的配方材料,打破相關(guān)ZL壁壘,同樣是相關(guān)研究者爭(zhēng)相努力的方向。同時(shí)伴隨著RNA序列編輯、RNA的大批量快速生產(chǎn)等相關(guān)研究的進(jìn)一步發(fā)展,未來(lái)mRNA疫苗相關(guān)技術(shù)會(huì)愈發(fā)成熟,會(huì)引領(lǐng)接下來(lái)一段時(shí)間的藥物研發(fā)相關(guān)的風(fēng)潮。
參考文獻(xiàn):
1. James Cliff Kaczmarek, Kevin J Kauffman et al.: Optimization of a Degradable Polymer-Lipid Nanoparticle for Potent Systemic Delivery of mRNA to the Lung Endothelium and Immune Cells. Nano Lett 2018, DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b02917.
2. Chahal JS, Khan OF, Cooper CL et al.:Dendrimer-RNA nanoparticles generate protective immunity against lethal Ebola, H1N1 influenza, and Toxoplasma gondii challenges with a single dose. Proc Natl Acad Sci USA 2016,113:E4133-4142.
3. Udhayakumar VK, De Beuckelaer A et al.: Arginine-rich peptide-based mRNA nanocomplexes efficiently instigate cytotoxic T cell immunity dependent on the amphipathic organization of the peptide. Adv Healthc Mater 2017, 6.
4. Feldman RA, Fuhr R et al.: mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses of pandemic potential are immunogenic and well tolerated in healthy adults in phase 1 randomized clinical trials. Vaccine 2019, 37:3326-3334.
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