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  NvrkKZNtZR 2006-03-01 00:00:00

  就是高分子多元醇的酯，用來(lái)制造藥片的包膜材料。 能夠在水中被人體水解釋放出藥物活性成分，但是又不會(huì)全不完全破裂，有一定的持效性，不會(huì)出現(xiàn)藥物過(guò)量中毒現(xiàn)象。對(duì)于太苦的藥物自然很有用。

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  天之痕烈玉 2006-03-01 00:00:00

  Macrogol Esters 中文名稱：聚乙二醇酯〔YY輔料〕. 作用：由于在制片的過(guò)程中，聚乙二醇酯的可塑性和它可提高片劑釋放藥物的能力，高分子量的聚乙二醇酯（聚乙二醇酯4000和聚乙二醇酯6000）作為制造片劑的粘合劑是很有用途的。聚乙二醇酯可使片劑的表面有光澤而且平滑，同時(shí)不易損壞。此外，少量的高分子量的聚乙二醇酯（聚乙二醇酯4000和聚乙二醇酯6000），可以防止糖衣片劑之間粘接合與藥瓶之間粘接。 特點(diǎn)：聚乙二醇酯分子特性（下面雖然是聚乙二醇的特點(diǎn)，但是它的酯仍然適用，因?yàn)榫垡叶嫉孽ヵト苄愿鼜?qiáng)，容易被組織吸收。 （1）聚乙二醇是經(jīng)環(huán)氧乙烷聚合而成的，由重復(fù)的氧乙烯基組成。不僅具有良好的水溶性，也能溶于二氯甲烷、N`N`-二甲基甲酰胺、苯、乙腈和乙醇等有機(jī)溶劑，具有線性（相對(duì)分子量5000~30000）或支化（相對(duì)分子量力40000~60000）的鏈狀結(jié)構(gòu)，線性PEG分子式為H-（O-CH2-CH2）n-OH。普通的聚乙二醇兩端各有一個(gè)羥基，若一端以甲基封閉則得到甲氧基聚乙二醇（mPEG），線性mPEG的分子式為CH3-（O-CH2-CH2）n-OH，在多肽和蛋白質(zhì)的聚乙二醇化修飾研究中應(yīng)用Z多的是mPEG的衍生物。 （二）聚乙二醇的生理特性 聚乙二醇是中性、無(wú)毒且具有獨(dú)特理化性質(zhì)和良好的生物相溶性的高分子聚合物，也是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射YY的合成聚合物之一。聚乙二醇即PEG具有高度的親水性，在水溶液中有較大的水動(dòng)力學(xué)體積，并且沒(méi)有免疫原性。當(dāng)藕聯(lián)到藥物分子或藥物表面時(shí)，可以將其優(yōu)良性質(zhì)賦予修飾后的藥物分子，改變它們?cè)谒芤褐械纳锓峙湫袨楹腿芙庑?，在其修飾的藥物周圍產(chǎn)生空間屏障，減少藥物的酶解，避免在腎臟的代謝中很快消除，并使藥物能被免疫系統(tǒng)的細(xì)胞識(shí)別。聚乙二醇類修飾劑的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)因它們的相對(duì)分子量和注射給YF式而異，分子量越大，半衰期越長(zhǎng)。經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的氧化作用，PEG分解成小分子的PEG，經(jīng)膽汁排泄。 （三）聚乙二醇修飾及相關(guān)技術(shù) （1）藥物的聚乙二醇修飾即PEG化，是將活化的聚乙二醇通過(guò)化學(xué)方法偶聯(lián)到蛋白、多肽、小分子有機(jī)藥物和脂質(zhì)體上。其中研究得Z多的是蛋白質(zhì)的PEG修飾，始于是20世紀(jì)70年代。藥物經(jīng)PEG修飾后，往往會(huì)具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、更長(zhǎng)的半衰期2、較低的Z大血藥濃度3、血藥濃度波動(dòng)較小4、較少的酶降解作用5、較少的免疫原性及抗原性6、較小的毒性7、更好的溶解性8、用藥頻率減少9、提高病人的依從性，提高生活質(zhì)量，降低ZL費(fèi)用9、脂質(zhì)體對(duì)腫瘤有更強(qiáng)的被動(dòng)靶向作用。修飾途徑對(duì)蛋白和多肽主要有氨基修飾（包括N端氨基的酰化修飾、賴氨酸側(cè)鏈氨基的?；揎?、N端氨基的烷基化修飾）、羧基修飾、巰基修飾，還有其它如控制pH實(shí)現(xiàn)SC-mPEG選擇性修飾蛋白質(zhì)中的組氨酸側(cè)鏈的咪唑基團(tuán)和用谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶將mPEG-NH2轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的谷氨酰胺側(cè)鏈上，實(shí)現(xiàn)對(duì)谷氨酰胺的選擇性修飾，其中主要是對(duì)N末端或賴氨酸側(cè)鏈氨基進(jìn)行?；揎?，因?yàn)榈鞍谆蛟S多多肽結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)氨基，所以控制和確定修飾位點(diǎn)及修飾程度一直是蛋白和多肽的聚乙二醇修飾中的難點(diǎn)，肽類化合物的合成中可以通過(guò)采用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)策略來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)氨基的定點(diǎn)修飾，而有機(jī)小分子藥物的PEG修飾途徑主要是將PEG與這些小分子藥物上的-OH，-NH2，-COOH相偶聯(lián)，如待修飾的小分子藥物不具備這些功能基團(tuán)，可通過(guò)化學(xué)方法引入。 （2）PEG修飾的相關(guān)技術(shù)主要是以下三個(gè)方面：1、PEG的相對(duì)分子量的選擇 現(xiàn)在普遍采用的是分子量大于20000的高分子量的PEG作為修飾劑。分子量的選擇要綜合考慮生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)兩方面的因素。已有的研究證明，修飾的蛋白藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間與藕聯(lián)的PEG數(shù)量和相對(duì)分子量成正比，在體外的生物活性與偶聯(lián)的PEG數(shù)量和相對(duì)分子量成反比，應(yīng)用分子量過(guò)大的PEG修飾蛋白藥物會(huì)導(dǎo)致藥物喪失絕大部分的生物活性。以往采用低分子量（〈20000〉的PEG 修飾蛋白藥物結(jié)果顯示出修飾后的蛋白藥物較原型藥物在生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上沒(méi)有本質(zhì)的改變，修飾時(shí)具體的PEG分子量的選擇要根據(jù)實(shí)驗(yàn)確定，一般選擇分子量在40000~60000范圍內(nèi)的PEG作為修飾劑。2、修飾位點(diǎn)的選擇 蛋白質(zhì)PEG修飾時(shí)要根據(jù)蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系的分析，選擇不與受體結(jié)合的蛋白質(zhì)表面殘基作為修飾位點(diǎn)，這樣修飾后的蛋白質(zhì)能夠保留較高的生物活性。有機(jī)小分子藥物的修飾位點(diǎn)與生物活性無(wú)關(guān)。理想的PEG修飾技術(shù)是根據(jù)要修飾的位點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)腜EG得到均一性的產(chǎn)品。3、其它化學(xué)因素 PEG修飾反應(yīng)需要高度的特異性和溫和的反應(yīng)條件，為得到高產(chǎn)率的、均一的目的修飾產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中要控制反應(yīng)體系的pH值、藥物濃度、反應(yīng)物間的計(jì)量關(guān)系、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度。 (四)、藥物PEG修飾的研究及應(yīng)用進(jìn)展 1、對(duì)蛋白藥物修飾的研究及應(yīng)用進(jìn)展 蛋白藥物的PEG修飾已卓有成效，國(guó)際知名的制藥公司已經(jīng)或正在積極推進(jìn)蛋白藥物的PEG修飾，1991年diyi種用PEG修飾的蛋白藥物PEG-ADA被FDA批準(zhǔn)上市，近幾年上市的有PEG-干擾素、PEG-GSF、PEG-生長(zhǎng)抑素。目前處于臨床前研究的PEG修飾的蛋白藥物有幾十種，處于臨床實(shí)驗(yàn)的有：超氧化物歧化酶（即將上市，Enzon公司）、白介素-2（Ⅱ期，Chiron公司）、水蛭素（Ⅱ期，BASF AG公司）、抗-TNFα抗體片段（Ⅲ期，Pharmacia公司）、牛血紅蛋白（Ⅰ期，Enzon公司）、抗-PDGF抗體片段（Ⅱ期，Celltech公司） 2、肽類化合物PEG修飾的研究進(jìn)展 肽類化合物PEG修飾的研究晚于蛋白質(zhì)的相關(guān)研究，近年來(lái)也取得了一些進(jìn)展，如畦降鈣素、表皮生長(zhǎng)因子的PEG修飾產(chǎn)物的半衰期和生物活性顯著高于原型藥物。尤其是肽類化合物在聚乙二醇定點(diǎn)修飾方面較蛋白質(zhì)更易于實(shí)現(xiàn)。在肽類化合物的PEG修飾研究中應(yīng)用Z普遍的是mPEG，先在mPEG的末端引入羧基、氨基或其它活性基團(tuán)，或者制備經(jīng)mPEG修飾的氨基酸衍生物，再利用固相或液相法將其偶聯(lián)到肽序列中去，實(shí)現(xiàn)對(duì)多肽的N端，C端及某些氨基酸側(cè)鏈的聚乙二醇化修飾。 3、PEG修飾脂質(zhì)體 PEG修飾后的阿霉素脂質(zhì)體較原型藥物相比：降低了心臟毒性，增強(qiáng)了病人的耐受性，在體內(nèi)發(fā)揮控釋和靶向藥物的作用 4、PEG修飾有機(jī)小分子藥物 PEG修飾的喜樹堿已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，適當(dāng)?shù)腜EG修飾后的紫杉醇較修飾前有更好的治LX果、溶解性、選擇性和半衰期

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