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  1085055898 2017-11-23 14:33:26

  概述： 赫賽?。ㄗ⑸溆们字閱慰梗猌LHER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ★重組DNA衍生的人源化單克隆抗體 ★可單藥使用，不良反應(yīng)輕，耐受性好，可在門診ZL ★LX顯著，中位緩解時間長 【性狀】本藥每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末440 mg，為白色至淡黃色凍干粉劑，配制成溶液后可供靜脈輸注。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21 mg/mL。 溶劑 ：滅菌注射用水，含1.1%苯乙醇作為防腐劑，為無色液體。 賦形劑 ：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，α，α-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。 【藥理作用】曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補決定區(qū)。 人源化的抗HER2抗體是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細胞(ZG倉鼠卵巢細胞CHO)產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。 HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達。HER2基因擴增的結(jié)果是這些腫瘤細胞表面HER2蛋白表達增加，導(dǎo)致HER2受體活化。 研究表明，HER2過度表達的腫瘤患者較無過度表達的無病生存期短。HER2的過度表達可通過以下方法診斷：對腫瘤組織塊以免疫組化為基礎(chǔ)的評價法，組織或血漿樣品的ELISA法或熒光原位雜交法（FISH）。 曲妥珠單抗是抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過度表達的癌細胞中比HER2非過度表達的癌細胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。 【LX】 本藥已被用于臨床試驗，作為單藥ZLHER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這些患者曾接受過針對其轉(zhuǎn)移灶1個或1個以上化療方案化療而失敗。 1、本藥在臨床試驗中還與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺合用作為一線藥物，ZLHER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 2、既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌用蒽環(huán)類藥物（阿霉素60 mg/m2，表阿霉素75 mg/m2 ）加環(huán)磷酰胺（600 mg/m2 ）加（本品+AC）或不加（單AC）本品ZL。 3、以前接受過以蒽環(huán)類藥為基礎(chǔ)的輔助化療的病人用紫杉醇（175 mg/m2，3小時輸入）加（本品+P）或不加（單P）本藥ZL。病人可用本藥ZL直到病情進展。 4、免疫原性兩個主要試驗中，除2例病人外，其它病人均接受了抗體的檢測。只有1例病人體內(nèi)檢測到曲妥珠單抗的抗體，但該病人未產(chǎn)生過敏癥狀。 【藥代動力學】藥物清除對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究表明，短時間靜脈輸入10，50，100，250和500 mg 曲妥珠單抗每周1次的藥代動力學呈劑量依賴性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。在臨床試驗中，使用了曲妥珠單抗4 mg/kg的首次負荷量和2 mg/kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8天（1-32天），在16-32周之間，曲妥珠單抗的血漿濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度約75 ug/mL。 特殊臨床情況下的藥物動力學 病人特性（如年齡，血漿肌酐濃度）對曲妥珠單抗分布的影響也進行了評價。數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗的體內(nèi)分布在不同亞群病人中均無變化。 【適應(yīng)癥】適用于ZLHER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ：作為單一藥物ZL已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；與紫杉類藥物合用ZL未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 【用法用量】作為單一藥物或與其它化療藥合用時建議按下列初次負荷量和維持量給藥。 1、初次負荷劑量 ：建議初次負荷量為4 mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。 2、維持劑量 ：建議每周用量為2 mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。 請勿靜推或靜脈沖入。 【療程】 本藥可一直用到疾病進展。根據(jù)國外市場調(diào)查資料顯示：接受ZL的患者平均約連續(xù)使用24至26周 減量：臨床試驗中未減量使用過本藥。在可逆的化療導(dǎo)致的YZ過程中患者仍可繼續(xù)使用，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)。 特殊患者 ：數(shù)據(jù)顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對本藥的分布無影響。臨床試驗中，年老患者并未減量使用。 【不良反應(yīng)】所有不良事件的數(shù)據(jù)均由臨床試驗得到，本藥均按推薦劑量單藥或與化療藥（蒽環(huán)類[阿霉素或表阿霉素]加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）合用。單獨使用赫賽汀 有HER2過度表達的轉(zhuǎn)移癌患者，已對進行過1或多個方案化療無效者單獨使用本藥。213例患者，下列不良反應(yīng)發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 5% ： 整體 ：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。 心血管 ：血管擴張。 消化 ：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。 代謝 ：周圍水腫，水腫。 肌肉骨骼 ：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。 神經(jīng)系統(tǒng) ：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。 呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。 皮膚 ：瘙癢，皮疹。 輸液相關(guān)癥狀 ：diyi次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明ZL。其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現(xiàn)。 【禁忌癥】對曲妥珠單抗或其它成分過敏的患者禁止使用。 【注意事項】本藥ZL必須在ZL癌癥方面很有經(jīng)驗的內(nèi)科醫(yī)生的監(jiān)測下開始進行。在使用本藥ZL的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分數(shù)減低。與赫賽汀ZL相關(guān)的充血性心衰可能相當嚴重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子腦栓塞。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用ZL轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學會（NYHA）分級的III/IV）。在ZL前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥ZL的患者應(yīng)進行全面的基礎(chǔ)心臟評價，包括病史，物理檢查和以下一或多項檢查：EKG，超聲心動圖，MUGA掃描。目前尚無數(shù)據(jù)顯示有合適的評價方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險。在本藥ZL過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。約2/3有心功能減退的患者因有癥狀被ZL，大多數(shù)ZL后癥狀好轉(zhuǎn)。ZL通常包括利尿藥，強心苷類藥和/或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶YZ劑類藥。絕大多數(shù)用本藥ZL臨床有效的有心臟癥狀和表現(xiàn)的患者繼續(xù)每周使用赫賽汀，并未產(chǎn)生更多的臨床心臟情況。在滅菌注射水中，苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。當本YY于已知對苯乙醇過敏的病人時，應(yīng)用注射用水重新配制。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】在發(fā)育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均觀察到曲妥珠單抗經(jīng)胎盤傳送入胎兒。鑒于動物生殖研究結(jié)果并不能預(yù)示人類的反應(yīng)，赫賽汀應(yīng)不用于孕期婦女，除非對孕婦的潛在好處遠大于對胎兒的潛在危險。 哺乳期婦女 ：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周維持量赫賽汀（2 mg/kg）進行研究，顯示曲妥珠單抗可分泌到乳汁里。出生3月內(nèi)，幼猴血中存在曲妥珠單抗對其生長發(fā)育無任何不利影響。 【兒童用藥】小于18歲患者使用本藥的安全性和LX尚未確立。 【藥物相互作用】無正式的本藥在人體內(nèi)與其它藥物相互作用的研究。未觀察到臨床試驗中與其共同使用的藥物有臨床明顯的相互作用。 【藥物過量】人體臨床試驗中未使用過過量赫賽汀。未嘗SY過單劑量>10 mg/kg。 【用藥須知】輸液準備 應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時配送的20 mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21 mg/mL，pH 值約6.0。 配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。 注射用水（非同時配送）也可以用于單劑量輸液準備。其它液體不能用于配制溶液。 根據(jù)曲妥珠單抗初次負荷量4 mg/kg或維持量2 mg/kg計算所需溶液的體積 ： 所需溶液的體積=體重（Kg）x 劑量（4 mg/Kg負荷量或2 mg/Kg維持量）/ 21（mg/mL，配置好溶液的濃度） 所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時。 配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未觀察到赫賽汀失效。 5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。 赫賽汀不可與其它藥混合或稀釋。 【規(guī) 格】440mg 【貯藏】2-8°C下貯存。 本YY配套提供的注射用滅菌水溶解后在2-8°C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。28天后剩余的溶液應(yīng)棄去。 如果注射用水中不含防腐劑，則配好的赫賽汀溶液應(yīng)該馬上使用。 不要把配的的溶液冷凍起來。 含0.9%NaCl的配好的赫賽汀輸注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C條件下穩(wěn)定保存24小時。30°C條件下，稀釋后的赫賽汀液Z長可穩(wěn)定保存24小時。但由于稀釋后的赫賽汀不含有效濃度的防腐劑，配置和稀釋后溶液Z好還是保存在2-8°C冰箱內(nèi)。從微生物學角度看赫賽汀輸注液應(yīng)馬上使用。除非稀釋是在嚴格控制和證實為無菌條件下進行的，否則稀釋后的溶液不能保存。 【有效期】3年 【批準文號】注冊證號S20060026 【生產(chǎn)企業(yè)】Roche Pharma（Schweiz）Ltd.

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