#01 退火工藝參數(shù)的設計：

依據(jù)預凍過程和退火的原理可知，退火涉及三個關鍵工藝參數(shù):退火溫度，退火維持時間，退火后降溫時間。

根據(jù)熱力學原理，退火溫度應高于最大濃縮液玻璃化轉變溫度(temperature of vitreoustransformation) Tg’，因為只有高于此溫度時，已固化的非晶相才會回復成溶液狀態(tài)，促進非晶態(tài)溶液中的水和其他物質重新結晶。有的文獻認為應小于或等于共熔溫度，因為在此溫度才更有利于重結晶，而有的重結晶現(xiàn)象可以直接在熱分析圖譜中直接看到。因此DSC熱分析是研究退火條件的重要手段。

甘露醇/蛋白溶液DSC分析曲線

退火維持時間，應該由溶質的結晶性質，退火的溫度和裝載高度等諸多因素決定，因此目前還沒有合適的數(shù)學模型。

#02 退火的意義：

退火能夠促進結晶增長，擴大升華孔道，減小升華阻力，縮短凍干時間，并且容易獲得優(yōu)雅的外觀。有實驗研究表明，2%甘露醇凍干后的橫截面，在-3℃退火4小時后，孔徑由原來90μm變成了120m孔，初次干燥時間由1030min減小到790min。(以下兩組照片能明顯看出不同預凍速率凍干后粉餅區(qū)別)

初次凍結過程由于成核溫度的差異產生不同的晶粒形態(tài)和大小，從而使升華干燥不均勻，退火過程中的重結晶可減小這種差異，使產品更加均一。

退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中可結晶物，提高非晶相Tg’，如甘氨酸和蔗糖(1:1）配方在-20°℃下退火，可使甘氨酸結晶析出，產品的Tg’由-44℃升高至-33℃，而且充足的結晶性骨架可以保證粉餅即使在高于Tg’的溫度進行初次干燥，依然能維持良好的外觀，這樣就能大大提高允許的干燥溫度，縮短凍干周期。

退火過程能夠釋放出非晶態(tài)中的水分，使其重結晶，而使解析干燥變得容易。同時使凍干粉Tg升高，從而提高穩(wěn)定性。但是需要注意的是，退火過程會造成冷凍濃縮液相分離，濃縮液中蛋白質在固液界面處可能發(fā)生變性。

總結

應用QbD的理念，在設計凍干工藝過程中，預凍階段是否退火及退火工藝參數(shù)的是必須要考慮的內容，可以通過溶質的性質，裝填體積等信息及DSC熱分析，電鏡掃描等檢測結果進行綜合考慮。一個經過良好設計的退火工藝不僅能大大縮短凍干周期，而且能夠提高凍干粉的穩(wěn)定性。

四環(huán)凍干機

四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司法人由原北京四環(huán)科學儀器廠有 限公司技術研發(fā)和管理負責人擔任，是為客戶提供專業(yè)真空冷凍干燥設備及解 決方案的服務供應商。我們秉承“以客戶為中心，追求最高的客戶滿意度”的 服務理念，個性服務、創(chuàng)新設計、高效處理、可靠保障，可根據(jù)用戶需求提供 和設計單個或多個符合 GMP 相關標準的凍干設備配套系統(tǒng)，如負壓和無菌隔 離器、自動進出料及外置 CIP 等系統(tǒng)。 

我們以共贏發(fā)展為本，技術服務為根，在臻于完善中與眾不同，在持續(xù)發(fā) 展中追求卓越。