在無機化學定量分析中，指示劑法是Z常用的分析方法之一。指示劑的選擇和用量十分關鍵。在標準物質的酸堿滴定中主要用的指示劑有2種，分別為溴甲酚綠-甲基紅指示劑和酚酞指示劑。根據(jù)二者的變色范圍，氫氧化鈉標準滴定溶液標定鹽酸標準滴定溶液使用兩種指示劑均可，但是若選用溴甲酚綠-甲基紅,終點由暗紅色變?yōu)榫G色（由深到淺），不易于觀察顏色變化；選酚酞,終點由無色變?yōu)闇\粉色（由淺到深）,易于觀察顏色變化，二者相比選酚酞指示劑。

表 指示劑變色范圍

氫氧化鈉反應終點顏色 

鹽酸反應終點顏色

指示劑的用量也十分關鍵，指示劑的適量加入可以有效地減少實驗誤差，如果指示劑加入量太少，溶液顏色變化不明顯，不便于觀察反應終點；如果指示劑加入量太多，會使滴定終點溶液的顏色與指示劑的理論變色點的顏色有很大差異，并且由于指示劑為有機弱酸弱堿，也會消耗一部分標準滴定溶液，因此，指示劑的加入量過多或過少都會直接影響滴定終點的正確判斷，給實驗結果帶來較大的誤差。以0.1mol/L 氫氧化鈉標準滴定溶液標定0.1mol/L鹽酸標準滴定溶液為例。

表 酚酞指示劑的用量和消耗0.1009mol/L 氫氧化鈉標準滴定溶液的體積及所對應的0.1mol/L鹽酸標準滴定溶液濃度

通過分析，酚酞指示劑為有機弱酸，稱酸型指示劑，對于單色指示劑酚酞在溶液中存在解離平衡，若酚酞的濃度增大，溶液中氫離子濃度也將增大，指示劑就會在較低的pH時變色，所以消耗的氫氧化鈉的體積減少。加入酚酞指示劑的用量小于0.02ml時，由于指示劑的用量太少，臨近終點時指示劑變色不靈敏，現(xiàn)象不明顯，滴定誤較差大；當加入酚酞指示劑的用量為0.06-0.12ml時，臨近終點時指示劑變色靈敏，現(xiàn)象十分明顯，滴定誤差較??；隨著指示劑用量的增加，臨近終點時指示劑變色的靈敏度逐漸降低，現(xiàn)象不明顯，滴定誤差大。同時此結果也符合GB/T 601《化學試劑 標準滴定溶液的制備》中規(guī)定的2滴指示劑的量，膠頭滴管1滴的量大約在0.03ml—0.06ml，2滴的量就在0.06-0.12ml左右。所以，在不影響實驗結果的情況下，酚酞指示劑的合理靈敏度使用2滴，范圍為0.06-0.12ml。 

連續(xù)流技術

工藝開發(fā)及應用

- 分享與解析 

一、背景介紹

柯提斯重排反應

在化學品實際生產中，柯提斯重排反應（英文Curtius rearrangement）是常見制備伯胺的方法，但因為反應涉及到疊氮化合物的參與并產生氮氣是一類典型“危險反應”。加強反應的過程控制對此類反應的安全進行至關重要。

連續(xù)流微反應器可以顯著提高有效傳質和傳熱，還可以限制有害中間體的數(shù)量，減輕安全隱患。

● 近期輝瑞公司在對新型ACCYZ劑的研究中成功應用連續(xù)Curtius重排反應合成啶內酰胺部分（6，Scheme 1）。

● 勃林格殷格翰公司的研究人員在生產目標化合物7（Scheme 1）的Curtius重排反應過程中，通過連續(xù)流降低了批次中芐醇含量并且連用在線IR監(jiān)測，實現(xiàn)了0.75 kg / h的產量（約80％的收率）。

Schme 1基于流動的Curtius重排反應的常見裝置

隨著連續(xù)流技術在合成過程中的成功應用，研究者也把關注點拓展到下游的分離和純化工藝上來。

二、實驗詳情

概述

最近柏林大學化學院Marcus Baumann等人研究了在連續(xù)Curtius重排過程中，利用酶的化學選擇性將雜質標記和修飾成新化合物，這些化合物可使用常見純化技術輕松清除。是比較新穎的合成組合和相應的下游加工工藝創(chuàng)新。

Scheme 2 酶介導標記及其后續(xù)純化策略

連續(xù)流+生物酶催化的Curtius重排

1、使用芐醇（BnOH）作為親核試劑的Curtius重排過程的中間體異氰酸酯與（Scheme 3）高沸點產品9a-d的共極性，除去殘留的芐醇在放大規(guī)模上是比較困難。

Scheme 3氨基甲酸酯9a-d的一般Curtius重排過程

2、使用生物催化可以促進在連續(xù)流下的簡單純化。以 4-（三氟甲基）苯甲酸（8a）轉化為相應的Cbz-氨基甲酸酯9a為例（Scheme 4）

Scheme 4. 連續(xù)流通過Curtius重排得到9a

3、利用南極洲念珠菌脂肪酶B（CALB）作為催化劑，在丁酸乙烯酯（10）存在下，將苯甲醇轉化為丁酸芐酯（11）。酶床的長度約為8 cm的CALB色譜柱可以使芐醇的完全轉化。酶的性能在數(shù)次運行中（5×1 mmol規(guī)模）并沒有降低，蒸發(fā)并萃?。‥tOAc / H2O）后，分離出產物9a。

Scheme 5. Curtius重排和串聯(lián)CALB催化BnOH流程

放大反應

為了證明該流程的可擴展性，進行了放大實驗。

使用上述流動裝置（Scheme 5），并與裝有3.0 g固定CALB的更大的色譜柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA（0.9 M的甲苯溶液）和底物（1 M的甲苯溶液，1.0當量的NEt3、1.8當量的BnOH）。粗產品蒸發(fā)并從庚烷中結晶為白色結晶固體。分離的產率為83％，得到22g純的氨基甲酸酯9a，通過量為6.6g / h。

圖1固定化酶柱子的外觀

在整個放大過程中，樣品均通過HPLC和1H NMR光譜進行了分析，所有情況下都使用CALB對殘留的苯甲醇進行了定量轉化（圖2）。

圖2定量轉化

三、實驗總結

1. 該工藝過程中殘留的苯甲醇轉化為丁酸芐酯，在分離過程中可以輕松清除丁酸芐酯。研究證明了連續(xù)的Curtius重排反應與有效的生物催化轉化相結合的優(yōu)勢。

2. 在連續(xù)過程的放大過程中，固定在玻璃柱中的固定式CALB非常穩(wěn)健。以高收率和分析純度分離出所需產品，不到4小時約22 g的產品。

3. 在連續(xù)流工藝的純化處理環(huán)節(jié)使用酶作為純化工具突出了連續(xù)流工藝下游處理工藝的創(chuàng)新，為連續(xù)流工藝應用擴展提供了新的思路。

 綜上該研究很好的將連續(xù)流技術和酶催化技術結合，相互促進，有效降低了合成工藝后處理的難度，提高了整個連續(xù)化生產效率。在化學合成工藝的探索中有更多像這樣多項技術結合產生促進作用的“有趣反應”，等著大家去探究！

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本文參考：DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420

四、康寧反應器技術一體化平臺

康寧反應器可以與眾多在線分離、純化、水解、核磁分析、顆粒度分析、光譜分析等后處理、分析儀器聯(lián)用實現(xiàn)整個生產工藝的連續(xù)化生產。

針對工藝創(chuàng)新，康寧專注于連續(xù)流微反應技術的創(chuàng)新與世界YL創(chuàng)新團隊精密合作，打造了“微反應+微分離+在線檢測”一體化平臺并獲得客戶的認可。該平臺自動化程度高，反應結果瞬間可知，可以開發(fā)釜式反應不能完成的系列困難反應，并可以無縫放大至工業(yè)生產。

要說近期火熱的“流量明星”

ChatGPT 必須占有一席之地了

不少和 ChatGPT“聊過天”的網友

紛紛感嘆

“只有你想不到，

沒有 ChatGPT 辦不成的”。

美谷博士也躍躍欲試，

于是打開了聊天框……

你了解生命科學行業(yè)嗎？

是的，我對生命科學行業(yè)有一定的了解。生命科學行業(yè)是涉及生物學、醫(yī)學、藥學等領域的一個廣泛的行業(yè)，它主要研究生命現(xiàn)象和生命體系的結構、功能、演化等方面的知識。生命科學行業(yè)包括了許多不同的領域，例如生物技術、醫(yī)學設備、制藥等。

生命科學行業(yè)都有哪些公司？

生命科學行業(yè)有很多優(yōu)秀的公司，以下是其中一些知名的公司：

羅氏（Roche）：羅氏是一家總部位于瑞士的全 球性制藥公司，主要從事制藥、診斷和醫(yī)療器械業(yè)務。

默克（Merck）：默克是一家總部位于德國的全 球性制藥公司，主要從事制藥和生命科學研究領域的業(yè)務。

丹納赫（Danaher）：丹納赫是一家總部位于美國的科技和制造業(yè)公司，主要從事生命科學、環(huán)境和工業(yè)領域的業(yè)務。

賽默飛（Thermo Fisher Scientific）：賽默飛是一家總部位于美國的生命科學和實驗室設備公司，主要從事實驗室設備、試劑和生命科學研究領域的業(yè)務。

這些公司都在生命科學行業(yè)占據(jù)著重要的地位，它們的產品和服務對于生命科學研究和醫(yī)療保健等方面都有著重要的作用。

那你了解丹納赫集團嗎？

是的，我了解丹納赫集團。丹納赫集團是一家總部位于美國的跨國公司，業(yè)務涵蓋醫(yī)學診斷、生命科學、產品標識等領域。該公司在全 球范圍內擁有多個知名品牌，包括 Beckman Coulter、Leica Microsystems、Pall、SCIEX、Molecular Devices、Radiometer、Cepheid 等。丹納赫集團以其不斷更新的技術和創(chuàng)新能力著稱，致力于為全 球客戶提供高品質的產品和服務。

你知道 Molecular Devices 嗎？

是的，Molecular Devices 是一家總部位于美國加利福尼亞州的生命科學儀器公司。該公司提供各種高質量的生物分析解決方案，包括微孔板讀板機、洗板機、高內涵細胞成像系統(tǒng)、克隆篩選系統(tǒng)、高通量實時熒光檢測分析系統(tǒng)、微陣列掃描儀、膜片鉗及檢測試劑盒等。這些產品廣泛應用于生命科學研究、制藥和生物治 療開發(fā)等領域。Molecular Devices 以其持續(xù)創(chuàng)新、快速高效、高性能的產品及完善的售后服務而著稱于業(yè)內。

你了解 Molecular Devices 有哪些產品嗎？

當然，我了解 Molecular Devices 的產品線。Molecular Devices 的產品線包括微孔板讀板機、洗板機、高內涵細胞成像系統(tǒng)、克隆篩選系統(tǒng)、高通量實時熒光檢測分析系統(tǒng)、微陣列掃描儀、膜片鉗及檢測試劑盒等。其中，微孔板讀板機和洗板機主要用于高通量篩選和檢測，高內涵細胞成像系統(tǒng)則用于高分辨率成像和細胞分析，克隆篩選系統(tǒng)則用于高效克隆篩選，高通量實時熒光檢測分析系統(tǒng)則用于實時監(jiān)測細胞和分子反應，微陣列掃描儀則用于基因表達和基因組分析，膜片鉗則用于離子通道和膜蛋白研究，檢測試劑盒則用于生物分析和檢測。這些產品廣泛應用于生命科學研究、制藥和生物治 療開發(fā)等領域。

Molecular Devices 的產品都有哪些優(yōu)勢？

Molecular Devices 的產品有以下優(yōu)勢：

高靈敏度：Molecular Devices 的產品具有高靈敏度，可以檢測到微小的變化和信號。

高分辨率：Molecular Devices 的產品具有高分辨率，可以提供更準確和詳細的數(shù)據(jù)。

高通量：Molecular Devices 的產品具有高通量，可以同時處理大批樣本，提高實驗效率。

多功能性：Molecular Devices 的產品具有多種功能，可以進行吸光度、熒光度、發(fā)光度、電生理等多種測量。

用戶友好性：Molecular Devices 的產品易于使用，具有簡單的操作界面和直觀的數(shù)據(jù)分析工具。

可靠性：Molecular Devices 的產品具有高質量和穩(wěn)定性，可以提供可靠的數(shù)據(jù)和結果。

這些優(yōu)勢使得 Molecular Devices 的產品在生命科學研究領域得到了廣泛的應用，并為科學家們提供了有力的工具和解決方案。

生命科學行業(yè)未來發(fā)展趨勢如何？

未來生命科學行業(yè)的發(fā)展趨勢非常廣泛，但以下是一些可能的方向：

個性化醫(yī)療：隨著基因組學和生物信息學的發(fā)展，個性化醫(yī)療將成為生命科學行業(yè)的一個重要方向。這將使醫(yī)療更具針對性，從而提高治 療效果。

人工智能和大數(shù)據(jù)：人工智能和大數(shù)據(jù)將在生命科學行業(yè)中發(fā)揮越來越重要的作用，幫助科學家更好地理解生物學和疾病，并加速新藥研發(fā)。

基因編輯和基因療法：基因編輯技術的發(fā)展將使得基因療法更加精 準和有效，從而為治 療各種疾病提供新的可能性。

生物制造和合成生物學：生物制造和合成生物學將成為生命科學行業(yè)的另一個重要方向，這將使得生產藥物和其他化學品更加經濟和環(huán)保。

這只是生命科學行業(yè)未來發(fā)展趨勢的一部分，未來還會有更多的創(chuàng)新和發(fā)展。

美谷博士和 ChatGPT 聊過之后，發(fā)現(xiàn) ChatGPT 果然名不虛傳，生命科學行業(yè)的各種問題都對答如流。