精神分裂癥是一種嚴(yán)重且復(fù)雜的心理疾病，其致病機(jī)理尚未明確。Z近的一項(xiàng)研究1，在一組精神分裂癥病人中進(jìn)行新發(fā)突變（de novo mutation）的掃描，并將結(jié)果與其他精神性疾病如孤獨(dú)癥、智力低下等的突變進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)了這些疾病之間擁有相似的遺傳學(xué)背景，可能通過(guò)影響 大腦的表觀調(diào)控導(dǎo)致疾病發(fā)生。

此次研究的樣本來(lái)自57個(gè)疾病患者家庭，其中15個(gè)家庭有家族性精神分裂史，其他病人為后發(fā)性精神分裂。對(duì)這些家庭的父母與患兒3人組，利用NimbleGen SeqCap EZ Exome v2.0捕獲人外顯子組序列，共完成了171個(gè)全外顯子組測(cè)。每個(gè)樣品平均獲得94.2M條序列，外顯子組的平均深度 67x，90%的序列有10x以上的覆蓋。在測(cè)序深度>10x的序列中發(fā)現(xiàn)的SNP，通過(guò)與其父母樣本中的突變、Exome Variant Server 6500及1000 Genomes的數(shù)據(jù)比較后，挑選出患者基因組中的新發(fā)突變，其中59個(gè)新發(fā)突變及6個(gè)Indel都通過(guò)了sanger測(cè)序驗(yàn)證。

健康人群的外顯子組比較后發(fā)現(xiàn)，在后發(fā)型精神分裂病人中發(fā)現(xiàn)異義突變頻率未有顯著提高，而無(wú)義新發(fā)突變頻率增加了3.5倍，且這些無(wú)義突變會(huì)使所在基因有更大的可能性發(fā)生單倍劑量不足。另外，從基因功能分析，這些無(wú)義突變所在的基因?qū)τ谕蛔內(nèi)萑潭鹊停≧VIS值高）。

表：前15%的RVIS（Residual variation intolerance score） 基因列表。摘自SE McCarthy et al. De novo mutations in schizophrenia implicate chromatin remodeling and support a genetic overlap with autism and intellectual disability. Mol Psychiatry. Molecular Psychiatry (2014), 17

新發(fā)突變所在基因中，有一些已知與孤獨(dú)癥相關(guān)，如AUTS2,CHD8 及MECP2；還有一些與智力低下有關(guān)，如HUWE1及TRAPPC9，表明這三種疾病在疾病遺傳學(xué)背景上相互交錯(cuò)。在功能學(xué)上，CHD8,MECP2及HUWE1都在轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳路徑中起到一定的作用，說(shuō)明表觀遺傳學(xué)的改變可能在疾病發(fā)SF展中起作用。

這次研究的分析結(jié)果與其他神經(jīng)發(fā)育異常的外顯子組測(cè)序有相似的結(jié)論，即精神性疾病相關(guān)基因突變可能影響了大腦發(fā)育及認(rèn)知形成過(guò)程中表觀遺傳學(xué)的調(diào)控，這可能是致病機(jī)制的ZX，也可能是此類(lèi)疾病ZL的靶點(diǎn)。

1. SE McCarthy, J Gillis, M Kramer, J Lihm, S Yoon, Y Berstein, M Mistry, P Pavlidis, R Solomon, E Ghiban, E Antoniou, E Kelleher, C O’Brien, G Donohoe, M Gill, DW Morris, WR McCombie and A Corvin. De novo mutations in schizophrenia implicate chromatin remodeling and support a genetic overlap with autism and intellectual disability. Mol Psychiatry. advance online publication 29April2014; doi: 10.1038/mp.2014.29

僅用于科研，不用于診斷