背景介紹

酮類和醛類化合物在生物化學(xué)和香料工業(yè)中占有重要地位，通常是有機(jī)合成的關(guān)鍵中間體。最常見(jiàn)的是將醇直接氧化產(chǎn)生酮和酯。

常用的氧化劑包括氯鉻酸吡啶(PCC)、Jones試劑、重鉻酸吡啶(PDC)、Swern、TEMPO、TPAP和Collins試劑。這些試劑或具有毒性或?qū)Νh(huán)境不友好，與之相比，在相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）作用下，使用次氯酸鈉氧化醇類化合物具有以下優(yōu)點(diǎn)：

● 原料成本低；

● 反應(yīng)條件溫和；

● 能快速、高產(chǎn)地氧化伯、仲醇和醛；

● 無(wú)重金屬污染。

應(yīng)用該試劑氧化醇類的可行性很早之前就得到了證實(shí)，Lee和Freedman是ZX利用次氯酸鈉進(jìn)行醇的兩相催化氧化研究的人。

該類反應(yīng)使用間歇反應(yīng)器進(jìn)行放大有較多問(wèn)題

● 由于反應(yīng)速率受反應(yīng)器的大小、形狀和攪拌速率等影響，通常收率較低；

● 換熱效率較低，局部的熱量很容易導(dǎo)致氧化劑的熱降解；

● 氧化反應(yīng)，存在安全隱患。

緩解上述挑戰(zhàn)的有效方法之一是使用連續(xù)流微反應(yīng)器(圖1a)

● 連續(xù)流微反應(yīng)器可以提供更好的傳質(zhì)和傳熱；

● 無(wú)放大效應(yīng)（康寧反應(yīng)器具有）；

● 持液量相對(duì)較低，安全性高。

Yanjie Zhang等人使用康寧微通道反應(yīng)器，選擇了三個(gè)PTC催化次氯酸鹽氧化反應(yīng)來(lái)驗(yàn)證該氧化反應(yīng)從微量到中試級(jí)別的放大效果。結(jié)果顯示：

● 從流速每小時(shí)幾微升的反應(yīng)器放大到每分鐘幾十毫升的康寧反應(yīng)器均能獲得較好的反應(yīng)效果；

● 氧化反應(yīng)的生產(chǎn)效率得到顯著提高，得到一種安全有效的連續(xù)放大生產(chǎn)的方法;

● 從螺旋微反應(yīng)器優(yōu)化條件通過(guò)康寧反應(yīng)器放大通量提高了700倍，無(wú)明顯放大效應(yīng)。

一、實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)介

Yanjie Zhang等人使用康寧公司生產(chǎn)的低流量反應(yīng)器（LFR）和高通量反應(yīng)器G1（AFR）（圖1b、c）進(jìn)行實(shí)驗(yàn).，選擇了三個(gè)PTC催化次氯酸鹽氧化反應(yīng)來(lái)驗(yàn)證該氧化反應(yīng)從微量到中試級(jí)別的放大效果。

▲圖1. 各種微反應(yīng)結(jié)構(gòu)

（a）螺旋設(shè)計(jì)微反應(yīng)器和螺旋反應(yīng)器內(nèi)丁醇/水的流動(dòng)模式。

（b）康寧LFR套裝。

（c）康寧AFR裝置和AFR模塊內(nèi)正己烷/水的流動(dòng)模式。

▌ 結(jié)果顯示

   █ 在康寧微反應(yīng)器中，從小試到中試其傳質(zhì)和傳熱效率并未發(fā)生明顯改變;

   █ 氧化反應(yīng)的生產(chǎn)效率得到顯著提高，得到一種安全有效的連續(xù)放大生產(chǎn)的方法;　

   █ 數(shù)據(jù)表明在從螺旋微反應(yīng)器到LFR再到AFR的不同型號(hào)的反應(yīng)器，生產(chǎn)效率提高了700倍，而沒(méi)出現(xiàn)明顯放大效應(yīng)。

▌ 關(guān)于傳質(zhì)傳熱的分析
在康寧微通道反應(yīng)器獨(dú)有的心形混合通道內(nèi)反應(yīng)物料快速流動(dòng)，進(jìn)行有效的非均相混合，有機(jī)相在水相中迅速分散成小液滴，從而產(chǎn)生較高的傳質(zhì)速率，所以其非均相流體的效率比螺旋盤管反應(yīng)器更高（見(jiàn)圖2）。

▲圖2、用水從正丁醇中提取丁二酸得到的液-液流動(dòng)中單個(gè)模塊停留時(shí)間與傳質(zhì)系數(shù)（kLa）的關(guān)系

在這些反應(yīng)模塊中，反應(yīng)區(qū)夾在兩個(gè)玻璃傳熱板之間，傳熱路徑變短，傳熱性能得到了很大的改善。

▲圖3. 康寧反應(yīng)器反應(yīng)模塊結(jié)構(gòu)

二、實(shí)驗(yàn)過(guò)程

作者在小范圍內(nèi)進(jìn)行了PTC催化的次氯酸鈉溶液氧化反應(yīng)的嘗試（方案1），

● 在螺旋微型反應(yīng)器（圖1a）中進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化；

● 隨后將反應(yīng)工藝條件在到康寧LFR和G1反應(yīng)器中進(jìn)行放大研究；

▲圖4. 方案1：（a）1-苯乙醇、（b）3-硝基苯甲醇、（c）苯甲醛氧化反應(yīng)條件的優(yōu)化

▌1-苯基乙醇的氧化

初步試驗(yàn)表明，最有效的加速反應(yīng)的方法是將水相的pH值調(diào)整到9.3-9.5（圖5a）。在該pH范圍內(nèi)，大多數(shù)次氯酸鹽陰離子被質(zhì)子化并形成次氯酸，然后用相轉(zhuǎn)移催化劑將其萃取到含有次氯酸鹽陰離子的有機(jī)相中，從而顯著提高反應(yīng)速率。

 █ 使用14.6%次氯酸鈉溶液與飽和碳酸氫鈉，很容易獲得pH 9.3～9.5的反應(yīng)體系，這是一個(gè)比氫氯酸和乙 酸效率更高的反應(yīng)體系。飽和次氯酸鈉溶液具有較高的離子強(qiáng)度，有助于有機(jī)鹽從水相萃取到有機(jī)相。

 █ 在相同的停留時(shí)間下，由于比表面積的增加，水相流速和有機(jī)相流速的比值(QA/QO)在控制整個(gè)反應(yīng)速率方面也起著重要作用，因此隨著QA/QO 的增加，傳質(zhì)速率有所提高(見(jiàn)圖3b)。

 █ 與螺旋反應(yīng)器相比，康寧LFR系列具有更高的生產(chǎn)率，因?yàn)長(zhǎng)RS持液體積較大，在相同的停留時(shí)間內(nèi)，它的流量更高。

▲圖5. （a） 螺旋微反應(yīng)器中1-苯乙醇在不同反應(yīng)條件下的停留時(shí)間與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系（方案1a）。

（b） 康寧AFR和螺旋微反應(yīng)器中1-苯乙醇停留時(shí)間為1分鐘的氧化轉(zhuǎn)化率與流量比（QA/QO）的關(guān)系。1-苯乙醇濃度為0.8 M，NaOCl濃度為2 M。菱形，螺旋微反應(yīng)器（pH 9，τ=1 M in）；方塊，康寧LFR（pH 9，τ=1 min）。

▌ 3-硝基芐醇的氧化

在甲醇存在下，3-硝基芐醇可以直接氧化成其甲酯（方案1b）。在此反應(yīng)中，醇首先被氧化成相應(yīng)的醛，醛與甲醇迅速形成半縮醛，并進(jìn)一步氧化成相應(yīng)的甲酯。 

 █ 該反應(yīng)受pH影響大，實(shí)驗(yàn)ZYpH是9?9.5，ZJ的水相與有機(jī)相比為2：1，濃度和停留時(shí)間分別為0.8M和1.5min。

 █ 在康寧LRS和AFR反應(yīng)器上，3-硝基芐醇氧化反應(yīng)的停留時(shí)間在1min時(shí)產(chǎn)能達(dá)到ZD，效率明顯優(yōu)于螺旋微反應(yīng)器。

▲圖6. 不同反應(yīng)物在康寧反應(yīng)上的生產(chǎn)效率

▌ 苯甲醛的氧化 

在甲醇存在下，苯甲醛可以直接氧化為苯甲酸甲酯，而不需要經(jīng)過(guò)酸的過(guò)渡態(tài)( 方案1c)。但Leduc和Jamison研究發(fā)現(xiàn)，一旦轉(zhuǎn)化率達(dá)到60%，反應(yīng)會(huì)停止。

 █ 用甲醇取代乙酸乙酯作為溶劑，反應(yīng)能夠完全進(jìn)行

 █ 反應(yīng)是均相，無(wú)需相轉(zhuǎn)移催化劑

 █ 苯甲醛的氧化在2.7min內(nèi)在康寧反應(yīng)器中可以100%轉(zhuǎn)化，而在螺旋微反應(yīng)器中3min后轉(zhuǎn)化率僅為90%(圖6c)

▲圖6. 螺旋微反應(yīng)器與康寧LFR和AFR氧化(A)1-苯乙醇、(B)3-硝基芐醇和(C)苯甲醛的轉(zhuǎn)化率和收率比較；藍(lán)色，轉(zhuǎn)化率（%)；紅色，產(chǎn)品收率(%）

實(shí)驗(yàn)總結(jié)

● 作者使用次氯酸鈉溶液做了三種底物的氧化反應(yīng)，從螺旋微反應(yīng)器優(yōu)化到康寧LFR和AFR系統(tǒng)均獲得了較好的結(jié)果；

● 這些物質(zhì)的氧化反應(yīng)為非均相反應(yīng)，通過(guò)微反應(yīng)器增強(qiáng)傳質(zhì)可以提高反應(yīng)效果；

● 工藝過(guò)程中替換溶劑或者使用傳質(zhì)更好的反應(yīng)結(jié)構(gòu)單元都可以起到提高傳質(zhì)的作用；

● 和傳統(tǒng)微反應(yīng)器相比，康寧反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)更高的轉(zhuǎn)化率且單臺(tái)反應(yīng)器可以獲得更高的通量（生產(chǎn)效率）；

● 從螺旋微反應(yīng)器到康寧G1反應(yīng)器通量提高了700倍，同時(shí)保持了良好的傳質(zhì)傳熱效果。

參考文獻(xiàn)：dx.doi.org/10.1021/op500158h | Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1476?1481

康寧低流量LFR反應(yīng)器

康寧低流量LFR反應(yīng)器適用于實(shí)驗(yàn)室定的連續(xù)流化學(xué)合成工藝的快速篩選和優(yōu)化及公斤級(jí)批量生產(chǎn)，具有以下特點(diǎn)：

● 低流量：1-10mL/min，化學(xué)原料消耗少；

● 高度靈活性：1）工藝模塊重組方便；2）反應(yīng)器A和B可分開(kāi)使用或一起使用；

● 耐腐蝕性能強(qiáng)：反應(yīng)物料管路無(wú)金屬接觸，可以耐各種化學(xué)品（HF，F(xiàn)2，強(qiáng)堿高溫條件除外）；

● 傳質(zhì)和傳熱效率高：獨(dú)特的反應(yīng)器設(shè)計(jì)；

● 無(wú)放大效應(yīng)，易升級(jí)放大；

● 溫度壓力范圍廣：-10~200℃，能承受18公斤壓力；

● 玻璃反應(yīng)器可視性強(qiáng)，易于清潔，可用于光反應(yīng)。

康寧G1玻璃反應(yīng)器微通道反應(yīng)器

康寧G1玻璃反應(yīng)器適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的連續(xù)流化學(xué)合成工藝的快速篩選和優(yōu)化，以及噸位級(jí)的小批量合成生產(chǎn)，并具有以下特點(diǎn)：

● 流量范圍寬：15-250mL/min。適合數(shù)百種化學(xué)工藝的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，多用途“公斤級(jí)”和“幾十噸”的批量生產(chǎn)；

● 耐腐蝕性能強(qiáng)：反應(yīng)物料管路無(wú)金屬接觸，可以耐各種化學(xué)品（HF，F(xiàn)2，強(qiáng)堿高溫條件除外）；

● 溫度和壓力范圍廣：-60℃到200℃，進(jìn)口壓力（表壓）可承受18公斤；

● 操作方式靈活：可進(jìn)多股物料。可進(jìn)行多個(gè)溫區(qū)控溫。上下2臺(tái)反應(yīng)器可分開(kāi)單獨(dú)使用，也可以串聯(lián)使用。

● 玻璃反應(yīng)器可視性強(qiáng)，易于清潔，可用于光反應(yīng)。

研究背景

醛的選擇性氧化是合成羧酸最 常用的方法之一。過(guò)氧化羧酸被認(rèn)為是有效的氧化劑，廣泛應(yīng)用于酮、烯烴和肟等化合物的氧化，卻很少見(jiàn)到成功應(yīng)用于醛到羧酸的氧化。

由于潛在的爆炸風(fēng)險(xiǎn)，使用過(guò)氧化羧酸作為氧化劑的釜式反應(yīng)，通常在室溫或微熱的條件下進(jìn)行。相比之下，連續(xù)流反應(yīng)器的固有優(yōu)勢(shì)，如相對(duì)較小的反應(yīng)器體積、卓 越的傳熱和傳質(zhì)效果，能夠使高活性或有毒試劑原位生成和在線消耗，提高工藝過(guò)程安全。

歐洲著名連續(xù)流專家，奧地利Graz大學(xué)C. Oliver Kappe教授，開(kāi)發(fā)了一種過(guò)氧甲酸在線合成，在流動(dòng)條件下持續(xù)進(jìn)行醛氧化成酸的工藝。

今天，小編就帶您看看他們是如何做的。

實(shí)驗(yàn)研究

1. 實(shí)驗(yàn)及參數(shù)優(yōu)化

作者以甲酸和雙氧水為原料在線合成過(guò)氧甲酸，氧化苯丙醛到苯丙酸做為模板反應(yīng)，進(jìn)行可行性實(shí)驗(yàn)和參數(shù)優(yōu)化（圖1A）。

• 初始連續(xù)流裝置由兩股進(jìn)料組成，分別為35 %的雙氧水溶液和溶于甲酸中的苯丙醛溶液，通過(guò)背壓閥來(lái)控制反應(yīng)過(guò)程中氣體的生成（圖1B）。

• 當(dāng)反應(yīng)溫度≥90 ℃時(shí)，反應(yīng)達(dá)到最 優(yōu)條件（表1）。

圖1. 過(guò)氧甲酸氧化苯丙醛裝置的比較

表1. 過(guò)氧甲酸氧化苯丙醛條件篩選

裝置1最 大的問(wèn)題在于高溫下容易出現(xiàn)堵塞情況。為了解決這一問(wèn)題，作者加入乙酸乙酯進(jìn)行助溶。為了防止甲酸副反應(yīng)的發(fā)生，將連續(xù)流裝置進(jìn)行了改造（圖1C）。

為了進(jìn)一步提高工藝效率，作者在反應(yīng)后端，通過(guò)泵補(bǔ)入少量的乙酸乙酯，苯丙醛就可以穩(wěn)定地進(jìn)料。在只有非常少量有機(jī)溶劑存在的情況下，成功地進(jìn)行氧化（圖1D）。

2. 連續(xù)流工藝的長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行

作者利用該連續(xù)流裝置和實(shí)驗(yàn)條件，進(jìn)行了4 小時(shí)的放大運(yùn)行（圖2），最 終獲得了34.77 g的產(chǎn)物，分離收率95 %。重要的是，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中僅產(chǎn)生少量廢棄物，E-因子和PMI分別達(dá)到5.2和6.2。

圖2. 過(guò)氧甲酸氧化苯丙醛放大條件

表2. 過(guò)氧乙酸催化苯丙醛氧化的研究

作者同時(shí)利用該連續(xù)流裝置，對(duì)過(guò)氧乙酸的合成進(jìn)行了評(píng)估。同樣使用苯丙醛進(jìn)行氧化（表2），由表中可以看出，在不加H2SO4進(jìn)行催化時(shí)，反應(yīng)選擇性較低，當(dāng)加入3 %的H2SO4進(jìn)行催化時(shí)，反應(yīng)達(dá)到最 佳條件。

3. 底物擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)

考慮到生成過(guò)氧甲酸不需要強(qiáng)酸進(jìn)行催化，以及后續(xù)氧化反應(yīng)的安全性。作者以原位生成過(guò)氧甲酸的連續(xù)流裝置，分別對(duì)脂肪醛和芳醛氧化的適用范圍進(jìn)行了篩選（表3）。

表3. 過(guò)氧甲酸氧化脂肪醛和芳香醛拓展研究

由表中可以看出，隨著反應(yīng)停留時(shí)間的不同，該連續(xù)流裝置對(duì)大多數(shù)底物，均有著良好的適用范圍。

總結(jié)

• 作者以過(guò)氧化羧酸為經(jīng)濟(jì)高效的氧化劑，開(kāi)發(fā)了一種醛氧化酸的連續(xù)流工藝；

• 該過(guò)氧酸在線生成，減少了運(yùn)輸和儲(chǔ)存的風(fēng)險(xiǎn)；

• PMI指數(shù)表明了該工藝的廢物生成量非常低；

• 拓展實(shí)驗(yàn)表明，該工藝具有一定的普適性；
  

• 苯丙醛氧化為苯丙酸克級(jí)規(guī)模的放大，驗(yàn)證了該工藝的可放大性。

  
  

參考文獻(xiàn)：ACS Sustainable Chem. Eng. 2021, 9, 5519?5525