集落刺激因子是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖，分化形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子，命名為集落刺激因子（CSF）。廣義上，凡是刺激造血的細(xì)胞因子都可統(tǒng)稱為CSF。

 

一．集落刺激因子的分類

        造血細(xì)胞集落刺激因子(CSF)的研究進(jìn)展迅速,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多種CSF,它們都是糖蛋白,根據(jù)其對(duì)造血祖細(xì)胞克隆增殖的作用不同而命名。

 

表1：集落刺激因子的分類表

分類	細(xì)胞因子	受體	產(chǎn)生細(xì)胞	效應(yīng)
多能集落刺激因子	multi-CSF,IL-3	IL-3R	活化的T細(xì)胞	刺激造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增殖分化
粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF	GM-CSF	GM-CSFR	活化的T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，纖維母細(xì)胞等	刺激粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落形成刺激粒細(xì)胞功能
粒細(xì)胞CSF	G-CSF	G-CSFR	纖維母細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞，膀胱癌細(xì)胞株等	刺激粒細(xì)胞集落，刺激粒細(xì)胞功能
巨噬細(xì)胞CSF	M-CSF	M-CSFR	巨噬細(xì)胞	刺激巨噬細(xì)胞集落、刺激粒細(xì)胞功能，降低血膽固醇
干細(xì)胞因子	SCF	SCFR	纖維母細(xì)胞，骨髓和胸腺的基質(zhì)細(xì)胞	刺激髓系、紅系、巨核系及淋巴系造血祖細(xì)胞
紅細(xì)胞生成素	EPO	EPOR	腎細(xì)胞	刺激紅系造血祖細(xì)胞
血小板生成素	TPO	c-Mpl	平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞	刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板
白血病抑制因子	LIF	LIFRβ, gp130	基質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞	促進(jìn)某些白血病細(xì)胞株的分化促進(jìn)胚胎干(ES)細(xì)胞的增殖，抑制ES細(xì)胞的分化

 

二．集落刺激因子的作用
 

集落刺激因子能與造血干細(xì)胞表面的受體蛋白結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，然后促進(jìn)特定種類的血細(xì)胞（通常是白細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞）的產(chǎn)生，以應(yīng)對(duì)感染等。集落刺激因子在血液中循環(huán)，起到激素的作用，也會(huì)在局部分泌。

 

圖1：集落刺激因子與細(xì)胞效應(yīng)示意圖

 

集落刺激因子對(duì)不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞起促增殖分化的作用；此外，也作用于多種成熟的細(xì)胞，促進(jìn)其功能具有多相性的作用。其作用依據(jù)分類簡(jiǎn)述如下：

 

1.多重集落刺激因子：

1981年Ihle等發(fā)現(xiàn)ConA刺激小鼠脾細(xì)胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子,能提高裸鼠脾臟淋巴細(xì)胞成熟其標(biāo)志物20-α-羥固醇?xì)渌彡?yáng)性率,稱為白細(xì)胞介素3(IL-3),因其功能可刺激多功能干細(xì)胞和多種祖細(xì)胞的增殖與分化，又稱為多重集落刺激因子。

IL-3其生物活性為刺激皮膚上皮細(xì)胞、CD4-CD8-TCRαβ細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的增殖,阻止肥大細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡等。

 

2.粒細(xì)胞集落刺激因子：

粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是一種糖蛋白,含有174個(gè)氨基酸,分子量約為20000。主要由內(nèi)毒素、TNF-α和IFN-γ可活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性,并具有相互交叉的生物學(xué)活性。

G-CSF主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化。在體外刺激骨髓造血細(xì)胞的中性粒細(xì)胞前體,使之分化增殖形成成熟的粒細(xì)胞集落,又可提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力,促進(jìn)超氧化物的產(chǎn)生和堿性磷酸酶的合成。

 

3.巨噬細(xì)胞集落刺激因子：

巨噬細(xì)胞集落刺激因子為M-CSF,又稱為集落刺激因子-1（CSF-1）。最初發(fā)現(xiàn)于血清、尿或其它體液中,能刺激骨髓造血細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落的形成。

M-CSF生活功能與破骨細(xì)胞的分化與調(diào)節(jié)，單核細(xì)胞的增殖，分化及維持活性有重要作用。

 

4.粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子：

一種能刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞形成集落的因子,稱為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，又名集落刺激因子2（CSF2），是單體糖蛋白。不同于粒細(xì)胞集落刺激因子，它特別促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的增殖和成熟，GM-CSF影響更多的細(xì)胞類型，特別是巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。

GM-CSF的生物活性有骨髓譜系細(xì)胞的骨髓產(chǎn)生和分化，肺泡巨噬細(xì)胞的發(fā)育，中性粒細(xì)胞的激活和血管生成等作用。

 

5.干細(xì)胞因子：

干細(xì)胞因子(SCF)又稱為肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子（MGF）。SCF在小鼠MGF基因位于第10號(hào)染色體Steel位點(diǎn)編碼可稱為Steel因子（SLF）,因?yàn)槭荂-kit的配體,也稱之造血生長(zhǎng)因子KL。

SCF生物學(xué)作用可促進(jìn)IL-3依賴的早期造血前體細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)黑素母細(xì)胞和肥大細(xì)胞增殖。

 

6.紅細(xì)胞生成素：

紅細(xì)胞生成素（EPO）也稱促紅細(xì)胞生成素，是一種刺激紅細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性糖蛋白，是由腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞及肝臟分泌的類激素樣物質(zhì)，在紅細(xì)胞分化成熟中具有重要調(diào)節(jié)作用。

EPO生物學(xué)功能為與各EPO-R受體結(jié)合，保護(hù)器官，除調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成增加組織供養(yǎng)外，在抗凋亡，抗炎和促血管生成種又一定作用。

 

7.其他集落刺激因子

有在纖維母細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞生成的IL-7，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，能刺激髓樣前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生集落形成單位和血小板。有Flt3 Ligand，一種早期造血生長(zhǎng)因子,可刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。另外還涉及一些造血負(fù)向調(diào)控的細(xì)胞因子，如：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），腫瘤壞死因子（TNF-α、TNF-β），干擾素和趨化因子等。
 

圖片來(lái)源于文獻(xiàn)：New agents in HSC mobilization
圖2：骨髓微環(huán)境下造血干細(xì)胞與集落因子作用示意圖
 

 

三．集落刺激因子應(yīng)用前景
 

我國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)以17%的速度發(fā)展，癌癥發(fā)病率處于不斷增上升趨勢(shì),我國(guó)已有20多家企業(yè)生產(chǎn)重組粒細(xì)胞集落刺激因子，其中重組人源G-CSF是被醫(yī)藥界公認(rèn)為是基因工程藥物中最具有使用價(jià)值的三個(gè)藥品之一。由于生物工程技術(shù)的進(jìn)步發(fā)展，各類集落刺激因子相關(guān)的藥物與疾病的研究已經(jīng)或是正在臨床階段，其所需的細(xì)胞因子重組產(chǎn)品發(fā)揮重要作用，以期在腫瘤，造血，白細(xì)胞等各機(jī)制下順利進(jìn)行治療和研究的突破。
 

表2：集落刺激因子藥品市場(chǎng)信息

時(shí)間	公司	藥品信息	適應(yīng)癥
1991年	Amgen公司	Neupogen（G-CSF），F(xiàn)DA上市批準(zhǔn),后對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行聚乙二醇修飾，因療效更佳于2002年FDA上市	自身骨髓移植，化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥，AIDS等
1994年	日本株式	來(lái)格司亭（G-CSF）
1999年	齊魯制藥	瑞白（G-CSF）,2015年長(zhǎng)效優(yōu)化新瑞白并NMPA批準(zhǔn)上市
2001年	石藥集團(tuán)	津優(yōu)力（G-CSF），2011年CFDA批準(zhǔn)上市，2017年納入國(guó)家醫(yī)保
2018年	恒瑞醫(yī)藥	艾多(G-CSF),2018年5月NMPA批準(zhǔn)上市
2018年	諾華腫瘤	艾曲泊帕乙醇胺片，中國(guó)上市非肽類口服血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO-RA)	原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)
2019年	第一三共	FDA批準(zhǔn)上市，CSF-1靶向藥物	治療身體機(jī)能嚴(yán)重受限且無(wú)法通過(guò)手術(shù)改善病情的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤成人患者
2020年	Kiniksa Pharmaceuticals	mavrilimumab為GM-CSFR單克隆抗體藥物，該藥GCA適應(yīng)癥于2020年9月獲FDA孤兒藥認(rèn)證	用于GCA、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和因新 冠病毒所引發(fā)的肺炎及炎癥等適應(yīng)癥的治療

        YEASEN高活性的集落刺激因子重組蛋白適用于細(xì)胞，腫瘤研究等領(lǐng)域，以期助力研究工作對(duì)機(jī)制研究和潛在臨床價(jià)值的探索。產(chǎn)品在上市前均嚴(yán)格質(zhì)檢，以確保生物活性和批次間的一致性。

 

相關(guān)產(chǎn)品

92251ES10	Recombinant Human Stem Cell Factor (Human SCF)
91101ES10	Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor (Human G-CSF)
91103ES10	Recombinant Human Macrophage Colony-stimulating Factor (Human M-CSF)
91102ES08	Recombinant Human Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (Human GM-CSF)
92252ES60	Recombinant Human Thrombopoietin,His (Human TPO,His)