相對于小分子藥物，多肽藥物膜滲透性較低，通常無法穿過細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，從而限制了它們在藥物開發(fā)中的應(yīng)用。目前已上市的多肽藥物按靶點(diǎn)分類，主要是針對GPCR類膜蛋白，少部分針對酶類靶點(diǎn)，其余類型的靶點(diǎn)暫涉及較少。多肽藥物針對的GPCR靶點(diǎn)幾乎均為多肽類激素受體，而其中又以促性腺激素釋放激素受體、生長激素受體、生長激素抑制激素受體、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體等為主；針對的酶類靶點(diǎn)包括凝血酶、胰蛋白酶等；而歸為其他類別的靶點(diǎn)包含鈣離子通道、血管緊張素等。

相較于大分子蛋白藥物，天然肽由通過酰胺鍵連接的氨基酸鏈組成，缺乏二級或三級結(jié)構(gòu)賦予的穩(wěn)定性，在沒有任何保護(hù)的情況下，酰胺鍵很容易被體內(nèi)酶水解或破壞。這些固有的化學(xué)特性使得肽在化學(xué)和物理上不穩(wěn)定，半衰期短，體內(nèi)消除快。例如艾塞那肽注射液、貝那魯肽注射劑等短效GLP-1類藥物，其進(jìn)入細(xì)胞后，被細(xì)胞內(nèi)的酶如胰蛋白酶（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）和肝臟酶分解成小的肽段或氨基酸，這些代謝產(chǎn)物通過代謝途徑進(jìn)一步被處理和清除。因此，患者通常需要每天或每周多次注射以維持治療效果，這給患者帶來了不便。此外，多肽大規(guī)模生產(chǎn)的昂貴成本令人望而卻步，而只有那些在低劑量下有效的肽激素激動劑才被認(rèn)為具有商業(yè)可行性。這些條件都限制了制藥行業(yè)對多肽的開發(fā)，曾令多肽藥物的開發(fā)陷入為難境地，一度停滯不前。

但同時，多肽藥物又具有小分子和大分子藥物各自的優(yōu)勢。相對于小分子化藥，多肽藥物具有更高的生物活性和更強(qiáng)的特異性；對于大分子藥物，多肽藥物的免疫原性低、純度高。得益于新的生產(chǎn)、修飾和分析技術(shù)，使多肽藥物的開發(fā)取得了巨大的進(jìn)步。如生長抑素，是一種由14 個殘基和一個二硫鍵組成的肽類激素，其本身體內(nèi)半衰期短，不到3分鐘，但將其關(guān)鍵殘基替換為丙氨酸、d-氨基酸，并對 N 端殘基進(jìn)行甲基化修飾等，使其獲得了更高的代謝穩(wěn)定性。另外，長效GLP-1類藥物如司美格魯肽，通過替換第8位和第34位氨基酸，同時在第26位賴氨酸上引入間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈獲得更長的脂肪鏈，又通過修飾生產(chǎn)技術(shù)引入聚乙二醇（PEG）修飾基團(tuán)，以此來增強(qiáng)親水性，提高其抵抗DPP-4降解的能力，從而延長生物半衰期，實(shí)現(xiàn)持久的效果和較低的注射頻率。使用生物方法以及新穎的設(shè)計和遞送策略來生產(chǎn)和修飾肽，有助于克服多肽藥物的固有缺點(diǎn)，使多肽藥物的開發(fā)如魚得水。

目前多肽類藥物因其適應(yīng)證廣、安全性高且療效顯著，已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、診斷和治療。根據(jù)2021年Nature Reviews Drug Discovery報道，全球上市的多肽藥物已超80種，另有超過600種多肽藥物處于臨床或臨床前研究中，由此可見多肽藥物的開發(fā)具有廣闊的應(yīng)用前景。

整合毒液組學(xué)，利用生物信息學(xué)分析有毒動物的基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，以及從粗毒液樣本中獲得的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，該方法可以識別大量的毒液肽序列，然后合成或重組生成，可用于治療靶標(biāo)的篩選。

噬菌體展示技術(shù)可以產(chǎn)生大量針對治療靶點(diǎn)的肽庫。這一過程通常經(jīng)過幾輪篩選后產(chǎn)生高親和力的靶結(jié)合物，然后使用藥物化學(xué)策略來改善這些先導(dǎo)物的藥物性質(zhì)。

重組技術(shù)為合成肽的生產(chǎn)提供了簡便可靠的替代方案，此技術(shù)加速了肽相關(guān)研究，并促進(jìn)了一系列重組生產(chǎn)藥物的批準(zhǔn)上市。

從起始物料到終產(chǎn)物的多維度檢測項目和成熟應(yīng)用有助于保證多肽藥物的高質(zhì)量。

藥物代謝動力學(xué)研究可以幫助指導(dǎo)多肽藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、評估合適的給藥途徑、確定代謝相關(guān)種屬，是多肽藥物研發(fā)中的重要環(huán)節(jié)。