自古以來，長生不老對人類都充滿了誘惑，從古代的秦始皇煉制長生不老藥，到如今發(fā)現(xiàn)的可以延長細(xì)胞壽命的端粒酶，人類對永生的研究從未停下過腳步，并且研究的也越來越深入。

說起延年益壽，現(xiàn)在也流行著很多小竅門，例如規(guī)律的運動，健康的飲食，良好的生活作息等等，都可以找到與延長壽命有關(guān)的報道。這其中也不乏食補，衍生出的各種對人體有益的保健品和滋補食材，如人參、燕窩、靈芝等，都被視為能夠滋養(yǎng)身體，提升免疫力，促進健康的佳品。我們通常認(rèn)為給身體充足的能量以及營養(yǎng)能促使其更好地進行自我修復(fù)、抵御疾病，維持生理機能的高效運轉(zhuǎn)。

但是，nature aging最新的一篇報道卻發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)過?？赡軙铀偎ダ?，并導(dǎo)致組織損傷和髓系炎癥，兩者共同加速器官衰退，從而限制了壽命。這一成果發(fā)布于題為“A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan”的論文中。

mTORC1是一種關(guān)鍵的細(xì)胞生長和代謝調(diào)控因子，它在響應(yīng)生長因子和營養(yǎng)信號時控制細(xì)胞的合成代謝活動。Rag GTPases是一類能夠感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平的蛋白，并將這些營養(yǎng)信號傳遞給mTORC1，從而調(diào)控細(xì)胞的生長和代謝。在營養(yǎng)充足時，RagC亞基結(jié)合GDP，而其異源二聚體伙伴RagA結(jié)合GTP。

這種核苷酸的配置允許mTORC1被招募到溶酶體的外表面，與Rheb結(jié)合，從而在生長因子依賴的方式下激活mTORC1的激酶活性。mTORC1的激活可以促進細(xì)胞生長和分裂，介入細(xì)胞尺寸的控制及衰老相關(guān)進程。

這項研究主要探討了Rag GTPase-mTORC1信號通路在小鼠衰老過程中的重要作用。

首先，該研究發(fā)現(xiàn)，表達激活型RagC突變體（Rragc^S74N/+）的小鼠，其壽命顯著縮短。當(dāng)小鼠內(nèi)源性地表達RagC的激活突變體時，會導(dǎo)致mTORC1活性的輕度增加。這種活性的增加并沒有導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而是帶來了一系列與衰老相關(guān)的表型，包括細(xì)胞衰老、炎癥分子的表達增加、髓系炎癥反應(yīng)的加劇，以及顯著縮短了約30%的壽命。這些RagC突變體小鼠展現(xiàn)出了明顯的衰老特征，如神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)能力的下降、皮膚真皮層變薄、骨密度的減少、血壓的升高以及血液指標(biāo)的改變。

圖1. Rragc 突變小鼠壽命縮短

為了進一步探究RagC突變體小鼠衰老加速的機制，研究者們進行了骨髓移植實驗。結(jié)果顯示，來自RagC突變體小鼠的髓系細(xì)胞被異常激活，這些細(xì)胞對來自功能失調(diào)的RagC突變體實質(zhì)細(xì)胞的信號作出反應(yīng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的外滲，從而造成了額外的炎癥損傷。重要的是，當(dāng)研究者們在老年RagC突變體小鼠中抑制髓系炎癥時，不僅減輕了實質(zhì)損傷，還延長了這些小鼠的生存期。

圖2. 年老的Rragc 突變小鼠表現(xiàn)出炎癥表型

此外，研究者們還探討了雷帕霉素（一種已知的mTORC1抑制劑）對RagC突變體小鼠壽命的影響。盡管使用雷帕霉素可以延長正常小鼠的壽命，但在RagC突變體小鼠中，這種藥物并沒有顯示出相同的效果。這一發(fā)現(xiàn)表明，RagC突變體小鼠可能存在對雷帕霉素不敏感的mTORC1功能，或者雷帕霉素的抑制作用在這些小鼠中受到了限制。

通過對RagC突變體小鼠的衰老過程進行轉(zhuǎn)錄組分析，研究者們發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的器官在年輕時就展現(xiàn)出與自然衰老過程中相似的分子變化。這包括炎癥反應(yīng)、TFEB靶基因的表達變化，以及與細(xì)胞衰老相關(guān)的特征。這些結(jié)果強調(diào)了Rag GTPase-mTORC1信號通路在衰老過程中的重要作用，并提示這一通路可能是延緩衰老和治療與衰老相關(guān)疾病的潛在靶點。

研究者們還觀察到，RagC突變體小鼠在衰老過程中表現(xiàn)出明顯的炎癥性衰老特征。這包括血液中炎癥細(xì)胞的增加、組織中炎癥細(xì)胞的浸潤，以及血液中炎癥因子水平的升高。這些炎癥反應(yīng)可能與RagC突變體小鼠中觀察到的組織損傷和功能衰退有關(guān)。

圖3. 在年輕的Rragc突變小鼠中促炎信號先于炎癥

為了驗證髓系細(xì)胞在RagC突變體小鼠衰老過程中的作用，研究者們進行了髓系細(xì)胞耗竭實驗。結(jié)果顯示，通過耗竭髓系細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，可以顯著改善RagC突變體小鼠的健康指標(biāo)，并延長其壽命。這一發(fā)現(xiàn)表明，控制炎癥反應(yīng)可能是延緩衰老和治療與衰老相關(guān)疾病的有效策略。

最后，研究者們還探討了RagC突變體小鼠的自發(fā)腫瘤發(fā)生率。出乎意料的是，這些小鼠的自發(fā)腫瘤發(fā)生率反而降低，這可能與RagC突變體對B細(xì)胞功能的抑制有關(guān)。

總的來說，這項研究表明：保持營養(yǎng)平衡，方能穩(wěn)健駕馭歲月之舟，悠然航行于時光長河。“適度”——既不要缺乏也避免過剩，才是關(guān)鍵！此外，本文還提供了關(guān)于Rag GTPase-mTORC1信號通路在衰老過程中作用，為人類衰老研究提供理論依據(jù)，并揭示了通過調(diào)控這一通路來干預(yù)衰老過程的潛力。

參考文獻：

A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan

https://doi.org/10.1038/s43587-024-00635-x