案例A

近年來(lái)，通過(guò)將無(wú)機(jī)顆粒與有機(jī)聚合物結(jié)合制備無(wú)機(jī)-有機(jī)復(fù)合材料在先進(jìn)功能材料領(lǐng)域引起了越來(lái)越多的興趣。通過(guò)將不同類(lèi)型的無(wú)機(jī)填料顆粒（如納米粒子、納米纖維、碎片）與充當(dāng)基質(zhì)的聚合物進(jìn)行聚合反應(yīng)，從而形成具有更好機(jī)械強(qiáng)度、電導(dǎo)率、熱阻的聚合物-填料復(fù)合材料。為了更好的理解復(fù)合材料的形成機(jī)理，Rodrigo Navia等人[1]利用氧化鋁、蒙脫石、二氧化硅、Y型沸石和二氧化鈦等商業(yè)無(wú)機(jī)吸附劑以及活性炭（有機(jī)吸附劑）用作填料顆粒，丙烯酰胺作為聚合物前體，通過(guò)原位聚合制備聚合物-填料復(fù)合材料，同時(shí)利用FBRM對(duì)聚合過(guò)程中的粒徑變化動(dòng)力學(xué)進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)所有材料都遵循不同的復(fù)合材料形成機(jī)制，這取決于填料顆粒的尺寸以及聚合物與填料的相互作用。

當(dāng)蒙脫石（A）和氧化鋁（B）為填料顆粒，聚合過(guò)程中粒徑小于1000μm的顆粒數(shù)量增加，但在這兩種材料中，變化主要集中在5-15μm的范圍內(nèi)，而剩余的粒徑區(qū)域幾乎保持不變。這表明與5-15μm范圍內(nèi)的原材料相比，開(kāi)發(fā)的復(fù)合材料在聚合過(guò)程中產(chǎn)生了尺寸稍大的顆粒，很可能遵循造粒機(jī)制。在這些情況下，填料可以作為核心材料，而原位形成的聚丙烯酰胺可以作為支撐殼材料。

從粒度分布圖來(lái)看，在蒙脫石的聚合過(guò)程中，大多數(shù)顆粒在5-50μm范圍內(nèi)，粒徑分布隨著工藝時(shí)間的推移而增加。此外，24小時(shí)后，最大顆粒數(shù)僅為5-25μm，這表明使用蒙脫石作為填料顆粒時(shí)，粒徑分布均勻。氧化鋁的粒度分布變化與蒙脫石相似，8小時(shí)后，聚丙烯酰胺-氧化鋁復(fù)合材料顯示出50-100μm范圍內(nèi)的適量顆粒，但之后可能因?yàn)閿嚢枳饔脤?dǎo)致粒徑變小。雖然50-100μm范圍內(nèi)的顆粒數(shù)目下降，但5-15μm的顆粒逐漸上升，這表明顆粒破裂后進(jìn)入造粒過(guò)程。

當(dāng)二氧化硅（C）作為填料顆粒時(shí)，小于1000μm的顆粒數(shù)目不斷下降，這可能是二氧化硅分散或系統(tǒng)中出現(xiàn)沉淀物/凝固的結(jié)果。粒徑分布圖表明16小時(shí)后，體系維持穩(wěn)定，雖然5-15μm的顆粒分布在不同時(shí)間是均勻的，但隨著時(shí)間的推移，顆粒數(shù)目發(fā)生下降。因此，二氧化硅作為填料顆?？赡茏裱繉踊蛱畛溥^(guò)程，這將改變聚合物基復(fù)合材料制備過(guò)程中介質(zhì)的分散性。

Y型沸石（D）作為填料顆粒在相應(yīng)的聚合物基復(fù)合材料制備過(guò)程中顯示出極其穩(wěn)定的趨勢(shì)。雖然結(jié)果總粒徑?jīng)]有變化，但5-15μm區(qū)間的顆粒數(shù)目略有增加，這可能符合造粒機(jī)制。并且和蒙脫石和氧化鋁結(jié)果相似，體系中的粒徑分布在8小時(shí)達(dá)到穩(wěn)定。這些結(jié)果表明，聚合過(guò)程發(fā)生在5-15μm的范圍內(nèi)而對(duì)整體粒度分布沒(méi)有任何影響。

當(dāng)二氧化鈦（E）作為填料顆粒，5-15μm范圍內(nèi)顆粒數(shù)目在不斷增大，表明復(fù)合材料形成過(guò)程遵循造粒機(jī)制。但對(duì)總顆粒數(shù)目監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)其趨勢(shì)呈現(xiàn)先增加后減少，這可能與團(tuán)聚過(guò)程有關(guān)。因?yàn)樵?-15μm區(qū)間的顆粒沒(méi)有下降，且粒度分布圖表明8小時(shí)后，形成了5-10μm范圍內(nèi)更均勻的顆粒，然后保持不變，直到過(guò)程結(jié)束（24小時(shí)）。因此，顆粒數(shù)目下降的原因可能與二氧化硅類(lèi)似。

在活性炭（F）作為填料顆粒時(shí)，顆粒數(shù)目先減小到最小值，然后非常緩慢地增加，直到工藝時(shí)間結(jié)束。粒度分布圖顯示，反應(yīng)時(shí)間從8小時(shí)到24小時(shí)，弦長(zhǎng)略有增加。所有這些變化都在5-25μm的范圍內(nèi)，這表明樣品中粒徑的均勻性。粒徑的初始下降可能與活性炭在水介質(zhì)中的快速分散有關(guān)，這與本研究中使用的無(wú)機(jī)填料顆粒完全不同。通過(guò)進(jìn)一步研究

殘余生物質(zhì)（G）作為填充顆粒發(fā)現(xiàn)，聚合過(guò)程中的顆粒數(shù)目隨著反應(yīng)時(shí)間的增加而不斷增大，并且5-15μm區(qū)間的顆粒數(shù)目持續(xù)增加，這表示殘留生物質(zhì)的較大顆粒發(fā)生了造粒/團(tuán)聚，并原位形成了聚丙烯酰胺。

圖1 不同材料與聚丙烯酰胺聚合過(guò)程中的實(shí)時(shí)粒度趨勢(shì)結(jié)果（A-蒙脫石、B-氧化鋁、C-二氧化硅、D-Y型沸石、E-二氧化鈦、F-活性炭、G-殘留生物質(zhì)）

圖2  不同材料與聚丙烯酰胺聚合過(guò)程中的不同時(shí)刻的粒度分布圖（A-蒙脫石、B-氧化鋁、C-二氧化硅、D-Y型沸石、E-二氧化鈦、F-活性炭、G-殘留生物質(zhì)）

案例B

自1986年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)第一種商用PLGA微球產(chǎn)品以來(lái)，作為長(zhǎng)效注射劑的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）微球取得了巨大的成功。但迄今為止，設(shè)計(jì)質(zhì)量（QBD）原則尚未應(yīng)用于PLGA微球的開(kāi)發(fā)，更重要的是，關(guān)鍵材料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的相關(guān)性不明確，嚴(yán)重阻礙了PLGA微球從實(shí)驗(yàn)室到臨床的發(fā)展。Arfidin Anwar等人[2]使用兩親性嵌段共聚物mPEG-PLGA作為聚合物基質(zhì)，沒(méi)食子酸作為模型藥物，采用微混合器制備微球，同時(shí)通過(guò)FBRM實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)固化過(guò)程的動(dòng)態(tài)趨勢(shì)，最終實(shí)現(xiàn)了高包封率（91.42%）、窄粒徑分布（0.781）和低初始爆發(fā)釋放（10.04%）的mPEG-PLGA微球的制備。

圖3A顯示的是整個(gè)凝固過(guò)程中的粒度變化趨勢(shì)，從中可以看出凝固過(guò)程有三個(gè)階段的粒徑變化。首先在初始的120分鐘內(nèi)，體系的粒徑從25μm逐漸增加到28μm，這可能是PEG的親水鏈拉伸到水相并吸收水導(dǎo)致的。在隨后的10分鐘內(nèi)，體系的粒徑顯著下降，這表明乳液液滴隨著有機(jī)溶劑的蒸發(fā)而變成微球。原因可能是mPEG-PLGA的兩親性起到了乳化劑的作用，從而降低界面張力，促使了水分子與PEG鏈結(jié)合，最終使得乳液液滴核心的PLGA鏈硬化得更快，而PLGA鏈沉淀后，共聚物失去了其兩親性。

最后，從130分鐘到300分鐘，粒徑不再變化，這反映了固化過(guò)程已經(jīng)完成，因此可以看出通過(guò)監(jiān)測(cè)粒徑的趨勢(shì)變化能夠迅速確定凝固終點(diǎn)。將上面三個(gè)步驟結(jié)合起來(lái)就是整個(gè)凝固過(guò)程，其機(jī)理圖如圖3B所示。

圖3 （A） 固化過(guò)程中粒徑變化趨勢(shì)圖、（B）乳液液滴向微球的轉(zhuǎn)化機(jī)理

案例C

顆粒尺寸分布（CSD）的控制是大多數(shù)懸浮聚合生產(chǎn)工藝中至關(guān)重要的步驟，因?yàn)樗鼘Q定最終聚合物材料的性能，尤其當(dāng)聚合物珠用于醫(yī)療和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用時(shí)，高精度的CSD能夠確保安全和可重復(fù)的生物醫(yī)學(xué)結(jié)果。Gustavo Dias Azevedo等人[3]利用FBRM研究將不同的非常規(guī)技術(shù)應(yīng)用于工藝中是否能增強(qiáng)對(duì)懸浮聚合體系中聚（乙酸乙烯酯-甲基丙烯酸甲酯）P（VAc-co-MMA）珠粒的CSD控制，最終發(fā)現(xiàn)通過(guò)半間歇操作、添加抑制劑以及向有機(jī)相中添加聚合材料都能夠改變體系的粘度變化速率，使得體系反應(yīng)速率和粘度相互匹配，最終以生長(zhǎng)為主，形成適當(dāng)大小且分布較窄的CSD。

研究人員利用FBRM探索了四種條件下聚合物珠的CSD：R00：在室溫下將所需量的聚乙烯醇（PVA）溶解在水中制備連續(xù)（水）相并加入到反應(yīng)器中，隨后在燒杯中溶解所需量的過(guò)氧化苯甲酰（BPO）、甲基丙烯酸甲酯（MMA）和乙酸乙烯酯（Vac）制備分散（有機(jī)）相，當(dāng)水相達(dá)到所需反應(yīng)溫度時(shí)將有機(jī)相加入到反應(yīng)器中；R01：當(dāng)采用半間歇操作時(shí)，在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)向反應(yīng)容器中加入30mL有機(jī)相。然后，每10分鐘向反應(yīng)容器中加入35mL有機(jī)相，直到在反應(yīng)器中達(dá)到所需的有機(jī)相總量；R02：在室溫下將所需量PVA和抑制劑（HQ）溶解在水中制備連續(xù)（水）相，并采用半間歇操作；R03：在室溫下將所需量PVA和抑制劑（HQ）溶解在水中制備連續(xù)（水）相，將P（Vac-co-MMA）溶解在有機(jī)相中，并采用半間歇操作；

粒徑分布圖相較于趨勢(shì)圖更能夠幫助研究人員判斷不同工藝的結(jié)晶機(jī)理，從圖（4-6、9）的四個(gè)粒徑分布圖可以看出R00工藝的初始CSD較寬（圖4），因?yàn)轶w系粘度上升，導(dǎo)致顆粒聚結(jié)，體系的平均尺寸快速增加，但聚結(jié)不同于生長(zhǎng)，體系最終呈現(xiàn)雙峰分布。而半間歇工藝形成的低粘度使得體系的聚結(jié)現(xiàn)象減少，平均尺寸降低，CSD也較窄（圖5），這說(shuō)明半間歇操作模式的這種特性對(duì)于生產(chǎn)更均勻的聚合物顆粒非常有益。抑制劑能夠減緩反應(yīng)速率（圖7），因此R02工藝中的聚合物濃度和粘度增長(zhǎng)緩慢，這使得體系的聚合物顆粒以生長(zhǎng)為主，顆粒尺寸分布更加均勻，最終體系的CSD變窄（圖6）。

對(duì)比R02和R00的CSD（圖8）可以看出，當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入少量HQ時(shí)，CSD的軌跡要穩(wěn)定得多。盡管R00的CSD最終以小尺寸為主，但分布相較于R02要寬，并且R00的CSD在100μm處有肩峰出現(xiàn)，而R02的CSD大部分時(shí)候都呈現(xiàn)單峰特征，這可能是因?yàn)榉磻?yīng)的轉(zhuǎn)化率較低，導(dǎo)致聚合物濃度較低以及懸浮相的粘度較低，降低了聚結(jié)速率，從而形成了更規(guī)則的CSD。

因此結(jié)合前三個(gè)工藝優(yōu)點(diǎn)的R03工藝顯示出最特別的CSD（圖9），在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中CSD基本保持不變，這可能是因?yàn)镻（Vac-co-MMA）增加了反應(yīng)介質(zhì)的粘度，但半間歇操作和抑制劑又對(duì)反應(yīng)速率進(jìn)行了限制，使得在懸浮聚化過(guò)程中迅速達(dá)到破碎率和聚結(jié)率之間的平衡，從而最終導(dǎo)致整個(gè)過(guò)程具有大致相同輪廓的CSD，并且粘度變大使得平均粒徑也變大。

圖4 CSD在標(biāo)準(zhǔn)VAc/MMA懸浮聚合工藝（R00）中的變化

圖5 CSD在半間歇工藝（R01）中的變化

圖6 CSD在半間歇工藝疊加抑制劑（R02）中的變化

圖7 抑制劑存在與否的條件下反應(yīng)中的總單體轉(zhuǎn)化率

圖8 R00和R02工藝中懸浮顆粒CSD的比較

圖9 CSD在半間歇工藝疊加抑制劑和聚合物條件下（R03）中的變化

參考文獻(xiàn)